Paracetamol e o risco de alterações hepáticas: uma dose a mais de informação

por Raissa CF Cândido e Daniela RG Junqueira

O paracetamol é um dos analgésicos de venda livre mais utilizados no mundo. É um medicamento efetivo, recomendado no manejo de várias condições dolorosas, e que pode ser administrado com segurança em adultos e crianças nas doses terapêuticas recomendadas. No entanto, como qualquer medicamento, pode induzir efeitos adversos de gravidades variadas, sendo eventualmente responsável por adoecimentos e mortes.

Em julho do ano passado (2012) publicamos aqui no Blog do CEMED um texto a respeito do uso do paracetamol e do risco de hepatotoxicidade relacionado à sobredoses desse medicamento (“A resistência do Paracetamol em nossas prateleiras”, por Daniella Evellyn Jardim). Na época, o texto teve grande repercussão e gerou uma discussão a respeito da segurança do paracetamol e da veracidade das informações sobre essa reação adversa relacionada ao seu uso. Recebemos inclusive, de um de nossos leitores, um documento que defende opinião diferente, em alguns pontos, da publicada pelo CEMED. Deste modo, com o objetivo de enriquecer as discussões e nos aprofundarmos no tema, analisamos o documento enviado e buscamos na literatura novas informações sobre a toxicidade hepática do paracetamol, que resultaram na produção do presente texto.

O documento enviado por nosso leitor, “Reunião com Expertos em Hepatotoxicidade da Sociedade Brasileira de Hepatologia: Analgésicos, Antitérmicos, Insumos Vegetais, Fitoterápicos, Homeopáticos e AINES”, um painel de especialistas, indica, assim como a informação divulgada pelo CEMED, a hepatotoxicidade como uma reação adversa em caso de doses supraterapêuticas de paracetamol. Contudo, para os especialistas desse painel, a ausência de relatos de toxicidade grave por paracetamol no Brasil é tida como razão para que essa reação adversa não seja considerada preocupante no país.

Primeiramente, é importante avaliarmos que casos de notificação espontânea dependem da qualidade da anamnese, da lembrança do clínico responsável em investigar a utilização de medicamentos, da lembrança do paciente e de seu conhecimento em relação aos medicamentos que utiliza ou utilizou e suas respectivas quantidades e ainda, muitas vezes, da qualidade e do detalhamento de prontuários médicos, já que o profissional que diagnostica a toxicidade ou falência hepática muitas vezes não é o profissional que recepciona o paciente na entrada do hospital. A experiência e a literatura nos diz que toda essa sequência de ações e atores é motivo de substancial viés e, portanto, a ausência de notificações de um evento não pode ser aceita como a não ocorrência do evento.  Adicionalmente, é conhecido o elevado nível de subnotificação mesmo em se tratando de reações adversas graves e de países com sistema de farmacovigilância fortalecidos¹. O Brasil, mesmo com os recentes avanços do setor, apresenta um volume de notificações de reações adversas expressivamente baixo. Considerando, por exemplo, o período entre os anos de 2008 e 2011, no Brasil foram realizadas 16.511 notificações de eventos adversos para a agência responsável (Anvisa)². Na Austrália, somente no ano de 2011, foram recebidas 14.000 notificações³, quase o equivalente a três anos de notificação no Brasil e, nos Estados Unidos o Programa de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos e Produtos Terapêuticos recebeu, somente no ano de 2010, 673.259 notificações espontâneas. Os dados comparativos nos permitem mensurar a frágil acurácia e confiabilidade do sistema de notificação espontânea de eventos adversos a medicamentos em nosso país. Consequentemente, devemos exercitar cautela ao analisar os dados disponíveis, e ausência desses. Diante desse panorama, uma análise do cenário internacional e de estudos delineados com o objetivo de se estudar especificamente a reação adversa em questão, constituem avaliações essenciais.

Devemos acrescentar ainda que a análise de um ‘Painel de Especialistas’ merece algumas considerações não somente acerca do paracetamol, mas também acerca da construção e uso do conhecimento científico em saúde. É consenso segundo o conhecimento científico atual que as decisões e as informações em saúde devem ser fundamentadas em conhecimentos baseados em pesquisas primárias e não na opinião de especialistas ou na experiência clínica exclusivamente4. Esse conhecimento é orientado segundo uma hierarquia e é de extrema importância que essa seja considerada ao tratarmos da relação de riscos e benefícios de um medicamento. Assim, o que temos é uma diretriz básica segundo o poder de diferentes produtos metodológicos em abordar com qualidade as perguntas terapêuticas de relevância. Em resumo, com maior nível de força e qualidade do conhecimento científico relacionado a intervenções terapêuticas são consideradas as revisões sistemáticas e meta-análises e em menor nível os editoriais e painéis de especialistas (Figura 1). Assim, apesar da contribuição para a discussão do tema, é indiscutível que o Painel de Especialista fundamenta-se em grande parte na experiência pessoal dos participantes na reunião e análise dos dados apresentados e produção do documento final. Desta forma, ao se basear principalmente em avaliações subjetivas, que não podem ser reproduzidas, têm-se resultados altamente suscetíveis a vieses, o que implica em uma limitação que confere ao painel uma baixa qualidade de evidência.

Figura 1

Figura 1

Em nível internacional, estudos demonstram que o paracetamol está relacionado a uma importante proporção das ocorrências de danos ao fígado, inclusive fatais, devido a exposições acidentais ou casos de auto envenenamento deliberado5. O paracetamol é também o fármaco mais frequentemente relacionado a internações hospitalares devido a sobredoses6, e o evento pode ser fatal mesmo em uma única sobredosagem7. A dose terapêutica máxima em 24 horas de paracetamol usualmente aceita como segura é de 4000mg (4g)8. Considerando-se que no Brasil são populares os comprimidos de paracetamol com 750mg, cinco comprimidos é a quantidade diária máxima segura para um indivíduo adulto.

Apesar do risco de sobredosagem poder ser considerado, numa primeira análise, relacionado somente a casos de erro ou consumo excessivo intencional, é preciso estar atento ao fato de que uma extensa variedade de medicamentos de venda livre incluem paracetamol em sua formulação e que o consumidor não é capaz de identificar adequadamente qual formulação contém o fármaco9. Ressalta-se que um grande número de medicamentos comercializados como antigripais e indicados para tosse e resfriado, como os descongestionantes, expectorantes, antitussígenos e anti-histamínicos, são disponíveis em combinações de diferentes fármacos e incluem também em sua composição um analgésico, frequentemente o paracetamol. Outros analgésicos, inclusive opióides como a codeína, também são comercializados em formulações que incluem o paracetamol. O cenário ilustra com profundidade o quanto o risco de consumo de sobredoses de paracetamol é alto no Brasil.

O Reino Unido e os Estados Unidos, países onde o paracetamol também é considerado um medicamento de venda livre assim como no Brasil, alteraram recentemente as recomendações relativas às doses seguras do medicamento. Em 2011, os Estados Unidos reduziram a dose diária máxima segura para adultos, agora considerada de 3000mg (3g). O Reino Unido iniciou alerta com relação ao risco de danos hepáticos do paracetamol em 1998, quando o governo instituiu uma legislação reduzindo a quantidade de comprimidos das cartelas do medicamento. Uma expressiva redução da ordem de 43% no número de mortes causadas por sobredosagem de paracetamol foram observadas nos 11 anos seguintes a instituição dessa legislação10. Ainda assim, uma significativa proporção de 70,7% dos casos de hepatotoxicidade registrados no país é causada pelo uso de paracetamol11. Em 2011 o Reino Unido novamente alterou as doses recomendadas do Paracetamol, dessa vez detalhando as recomendações para o uso em crianças até 12 anos12.

O consumo contínuo do paracetamol aumenta ainda mais o risco de uma reação adversa hepática já que a sobredosagem pelo consumo escalonado (sobredoses em dias consecutivos) está associada a um risco aumentado de hepatotoxicidade e a menores taxas de sobrevivência11. Entre as principais causas da sobredosagem pelo consumo escalonado está o uso do paracetamol para alívio de dor, que também é uma das principais finalidades do uso indiscriminado desse medicamento no Brasil. Mesmo em indivíduos utilizando combinações analgésicas segundo prescrição médica, demonstra-se um exacerbado risco de hepatotoxicidade relacionada ao paracetamol11. Para um indivíduo que evolui com dor crônica, o limiar de dose pode ser ainda mais facilmente ultrapassado uma ou mais vezes, dependendo da experiência dolorosa do paciente.

Ao analisarmos dados sobre os riscos do uso indiscriminado do paracetamol, bem como as características de seu consumo, e comparamos com o cenário brasileiro aonde o medicamento encontra-se facilmente disponível ao alcance do usuário nas gôndolas das farmácias e drogarias, conclui-se que a ausência de registros no país de casos de danos hepáticos relacionados ao paracetamol pode ser considerada mais como um problema que uma solução para a questão.

Assim, sobre o documento específico “Reunião com Expertos em Hepatotoxicidade da Sociedade Brasileira de Hepatologia: Analgésicos, Antitérmicos, Insumos Vegetais, Fitoterápicos, Homeopáticos e AINES”, consideramos que os especialistas, ao sobreporem sua experiência à perspectiva científica e epidemiológica do consumo desse medicamento, desconsideram a subnotificação da ocorrência de hepatotoxicidade devido ao uso de paracetamol como um dos fatores para que essa reação adversa não tenha relatos significativos nos centros de transplante brasileiros e deixam, assim, de refletir sobre o risco da utilização excessiva desse medicamento a que a população brasileira está sujeita.

Ressaltamos ainda que muitos casos graves de hepatotoxicidade relacionada ao paracetamol têm sido relatados mesmo em pacientes que não consumiram doses acima das consideradas seguras (4g)13. Fatores como desnutrição, jejum, uso abusivo de álcool e uso concomitante de medicamentos que induzem a enzima P450(CYP)2E1, são relacionados ao risco de hepatotoxicidade induzida por paracetamol mesmo no uso de doses terapêuticas5.

Conclui-se que faz-se necessária a existência de um sistema de notificação espontânea, bem como da disseminação da importância dessa prática para a obtenção de dados significativos no que se refere ao uso de medicamentos. Contudo, independente da existência ou não de notificações, é extremamente indicado que as análises acerca do uso de medicamentos (assim como de outras intervenções em saúde) se deem sempre por meio de evidências com o maior nível de conhecimento científico quando essas estiverem disponíveis. Dessa forma, são obtidos resultados menos suscetíveis a possíveis vieses, conferindo maior segurança e efetividade às decisões em saúde.

Referências:
¹ Smith CC, Bennett PM, Pearce HM, Harrison PI, Reynolds DJM, Aronson JK, Grahame-Smith DG. Adverse drug reactions in a hospital general medical unit meriting notification to the Committee on Safety of Medicines. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: (423-429)
 
² Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Boletim de Farmacovigilância. Ano I nº 1 | jul / set de 2012.
 
³ Australia Government. TGA. Accidental paracetamol poisoning. Medicines Safety Update, v.  3, n. 4, August 2012.
 
U.S. Department of Health and Human Service. Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Systems to Rate the Strength of Scientific.Evidence Pub. No. 02-E015 March 2002. Disponível: http://archive.ahrq.gov/clinic/tp/strengthtp.htm. Acessado: 05 Fevereiro 2013
 
Daly FF, Fountain JS, Murray L, Graudins A, Buckley NA; Panel of Australian and New Zealand clinical toxicologists. Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand-explanation and elaboration. A consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres. Med J Aust, 2008;188(5):296-301
 
Buckley N, Eddleston M. Paracetamol (acetaminophen) poisoning. Clin Evid 2005; (14): 1738-1744
 
Micromedex® Healthcare Series [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Healthcare Updated periodically
 
DARGAN, P. I.; JONES, A. L. Acetaminophen poisoning: an update for the intensivist. Crit Care, v. 6, n. 2, p. 108-10, Apr 2002.
 
Boudreau, DM. Wirtz, H. Korff, MV. John, JS. Stang, PE. A survey of adult awareness and use of medicine containing acetaminophen. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Mar;22(3):229-40.
 
10 Regulating Medicines and Medical Devices (MHRA). Press release: More exact paracetamol dosing for children to be introduced. Disponível em: http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/Pressreleases/CON120251 Acessado em: 16 de abril de 2013.
 
11 CRAIG, D. G. et al. Staggered overdose pattern and delay to hospital presentation are associated with adverse outcomes following paracetamol-induced hepatotoxicity. Br J Clin Pharmacol, v. 73, n. 2, p. 285-94, Feb 2012.
 
12 Clark et al.  Population prevalence of high dose paracetamol in dispensed paracetamol/opioid prescription combinations: an observational study. BMC Pharmacology and Toxicology. 2012, 12:11.
 
13 Lubel JS, Angus PW, Gow PJ. Accidental paracetamol poisoning. Med J Aust 2007;186:371-2.
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Crianças não são pequenos adultos: medicamentos, segurança e políticas

por Patrícia V. do Amaral e Rafaela J. M. de Santana

A formulação de medicamentos para uso infantil frequentemente apresenta dificuldades que comprometem a eficácia e segurança. Apenas nos últimos 15 anos o problema com medicamentos não licenciados – não aprovados ou contraindicados para uso em crianças, manufaturados ou modificados no hospital – e não padronizados – prescritos de forma diferente da bula – começou a receber a atenção das autoridades sanitárias, mesmo em países desenvolvidos1. Em 1997 os EUA promoveram mudanças no registro de medicamentos pediátricos e em 2007 a União Europeia implementou medidas legislativas e regulatórias semelhantes2. Neste mesmo ano, a Organização Mundial de Saúde (OMS) publicou a primeira “Lista de Medicamentos Essenciais para Crianças”, revisada a cada dois anos (a última foi publicada em Março de 2011), e  lançou a campanha “Make medicines child size” (Façam medicamentos do tamanho das crianças) para sensibilizar e promover uma ação global sobre o problema da falta de formulações pediátricas3.

Fonte: Google Imagens

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Em revisão sistemática (2000–2011) abrangendo medicamentos contidos na lista citada e estudos sobre a qualidade das formulações pediátricas observou-se que antibacterianos, antifúngicos e antirretrovirais para uso infantil estavam de acordo com as especificações farmacopeicas, ao contrário dos antimaláricos e das preparações extemporâneas. Como causas da baixa qualidade foram identificadas: falsificação, más condições de fabricação e estocagem em países de clima tropical, e carência de ensaios clínicos2. No contexto hospitalar, procedimentos como dissolução e fracionamento de formulações em ambiente com baixa infraestrutura e precária qualificação técnica também foram identificadas como fatores que comprometem a qualidade dos produtos.

A OMS tem ciência de que milhões de crianças com idade inferior a cinco anos morrem a cada ano, muitas por doenças para as quais existem tratamentos efetivos, como diarreia, malária, AIDS, tuberculose e pneumonia. Entretanto, os fármacos para tais doenças frequentemente não se encontram disponíveis para uso infantil, ou o acesso aos mesmos pode ser complicado pelo alto custo e falhas no sistema de distribuição, sobretudo nos países em desenvolvimento3.

No Brasil, o estudo mais recente sobre a questão da carência de preparações medicamentosas para uso infantil foi realizado em 2009 na Universidade Federal do Ceará. Foi feito um levantamento dos chamados “medicamentos problema em pediatria” (MPP), aqueles cuja forma farmacêutica ou formulação representam um problema para uso pediátrico. Grande parte deles pertencia a grupos terapêuticos de alta prevalência de uso entre a população infantil, como antimicrobianos e antiasmáticos, que necessitariam de novas apresentações farmacêuticas (principalmente apresentações para uso oral e injetável) e outras dosagens para atender à demanda atual. O estudo também mostrou que mesmo entre os medicamentos licenciados no Brasil para uso pediátrico alguns apresentavam restrições com relação à faixa etária. Os autores concluíram que o tratamento em crianças abaixo de dois anos é extremamente dificultado pela carência de evidências sobre segurança e eficácia de medicamentos1.

A máxima de que crianças não são pequenos adultos continua valendo na farmacoterapia: converter doses para adultos em doses para crianças pode provocar efeitos tóxicos ou ineficácia. Na maioria das vezes, a dose, a segurança e a efetividade do medicamento são baseadas em trabalhos com um pequeno número de pacientes ou extrapoladas do uso em adultos4. Além disso, a indústria farmacêutica mostra-se relutante no desenvolvimento de certos medicamentos, sobretudo quando o alvo são as chamadas doenças negligenciadas3.

A situação atual das preparações medicamentosas para uso infantil configura um importante fator para a ocorrência de reações adversas em nosso país1. Torna-se clara a importância do desenvolvimento de políticas por parte do Ministério da Saúde e da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) voltadas para as preparações medicamentosas de uso infantil, bem como de pesquisas clínicas nessa área, assegurando a efetividade da farmacoterapia pediátrica. Tais políticas envolvem a adoção de uma regulamentação específica para o registro de medicamentos de uso na infância, o estímulo à indústria farmacêutica para suprir a carência de dosagens adaptadas, a adoção da Lista de Medicamentos Essenciais para Crianças da OMS, assim como de sua campanha “Make Medicine Child Size”.

Referências
  1. Costa PQ, Coelho LC, Rey LC. Lack of drug preparations for use in children in Brazil. J. Pediatric. (Rio J). 2009; 85(3): 229-235.
  2. Conway J, Bero L, Ondari C, Wasan K M. Review of the quality of Pediatric Medications in Developing Countries. Journal of pharmaceutical sciences. 2013.
  3. Finney, E. Children’s medicine: A situation analysis. WHO, 2011.
  4. Xavier, L. R. Tratamento farmacológico das arritmias em crianças: indicação e posologias. Relampa, Rev. Lat- Am. Marcapasso Arritm; 25(1): 55-60, jan-mar. 2012.