Dolutegravir: analisando os riscos

por Alícia Amanda Moreira Costa*

O desenvolvimento de medicamentos antirretrovirais para tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) proporcionou um aumento da expectativa e qualidade de vida de pessoas vivendo com o HIV. Esses medicamentos não curam a infecção, mas controlam seu avanço para que o indivíduo não desenvolva a síndrome da imunodeficiência adquirida (aids). No entanto, tem se observado uma incidência maior de eventos adversos como lipodistrofia, alterações metabólicas, neurocognitivas, renais, hepáticas e osteoarticulares1 em pacientes em uso da terapia antirretroviral (TARV). Além desses, suspeita-se que o uso de dolutegravir (inibidor de integrase) possa causar efeitos teratogênicos (malformações no feto) associados à formação do tubo neural2.

O tubo neural é a estrutura embrionária que dá origem à medula espinhal e ao cérebro. O fechamento desse tubo ocorre por volta do final da quarta semana de gestação3. As principais malformações decorrentes de defeitos do tubo neural (DTN) são a anencefalia (ausência parcial ou completa do cérebro) e a espinha bífida (malformação no fechamento ósseo da coluna vertebral)3,4.

imagem texto1

Fonte: Google Imagens

Em maio de 2018, a Organização Mundial de Saúde divulgou uma carta5 com resultados preliminares de um estudo prospectivo realizado em Botsuana6, no qual foram relatados quatro (0,94%) casos de recém-nascidos com DTN dentre 426 mulheres que engravidaram enquanto faziam uso de dolutegravir. Em comparação, os DTN não ocorreram em nenhuma criança dentre as 2812 nascidas cujas mães iniciaram o tratamento com dolutegravir durante a gravidez, após o período da concepção. Os DTN ocorreram em 14 (0,12%) bebês dentre os 11.300 nascidos cujas mães faziam uso de outros esquemas de TARV não contendo dolutegravir. Entre mães não-infectadas, os DTN ocorreram em 61 (0,09%) bebês dentre os 66.057 nascidos. Observou-se, portanto, maior incidência de DTN em bebês cujas mães já faziam uso de dolutegravir quando engravidaram.

Após a publicação dessa carta, agências regulatórias como Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)7,8, Food and Drug Administration (FDA)9 e European Medicines Agency (EMA)10 publicaram recomendações sobre o uso do dolutegravir para profissionais de saúde e usuários do medicamento. As agências alertam sobre a importância de usar um esquema antirretroviral seguro e eficaz, sendo o efavirenz indicado como primeira linha de tratamento para gestantes ou mulheres em idade fértil. Em situações de contraindicação de uso do efavirenz para mulheres em idade fértil, o dolutegravir pode ser usado, desde que haja um método contraceptivo associado (preferencialmente métodos que não dependam da adesão, como dispositivo intrauterino – DIU – ou implantes anticoncepcionais). No caso de gravidez já confirmada, mulheres que estejam usando o dolutegravir não devem interromper o tratamento por conta própria, sendo necessário procurar um médico com urgência. Além disso, para mulheres que possuem indicação de uso da Profilaxia Pós-Exposição ao HIV (PEP), a possibilidade de gravidez deve ser investigada e o esquema alternativo contendo atazanavir/ritonavir é indicado11.

Apesar do indicativo de que o uso do dolutegravir no período da concepção tenha potencial teratogênico, é importante destacar que esses resultados são provenientes de um estudo que ainda está em andamento. O número de incidentes de malformação observados é pequeno, bem como a diferença na ocorrência desse evento entre os grupos estudados6. Outra ressalva importante é que as mães das quatro crianças afetadas não fizeram suplementação com ácido fólico durante a gestação, o que é um fator confudidor no estabelecimento da relação causal entre o uso do dolutegravir e o efeito teratogênico. Desse modo, mais dados são necessários para confirmar ou refutar essa hipótese. Ademais, não foi observada malformação embrionária em animais que receberam administração oral de dolutegravir em estudos pré-clínicos12. De qualquer forma, é fundamental que haja o acompanhamento médico e farmacêutico e o estabelecimento de medidas para evitar que novos casos aconteçam, tendo em vista a gravidade desse evento adverso. O acompanhamento também é essencial para que o tratamento antirretroviral seja bem-sucedido durante a gravidez e as chances de transmissão vertical do HIV sejam minimizadas.

 

* A autora do texto é graduanda do curso de farmácia e aluna de iniciação científica do projeto de pesquisa “Alterações metabólicas entre pessoas vivendo com o HIV em uso prolongado de antirretrovirais” apoiado pela PRPq/UFMG e FAPEMIG e financiado pelo CNPq.

Agradecemos à farmacêutica Danielly Botelho Soares pelo auxílio na elaboração deste material.

Referências Bibliográficas:

1 Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Manejo da Infecção pelo HIV em Adultos. 1ª edição. Brasília. 2018.

2 Foster C, Fidler S, Lyall E, Taylor G. Careful consideration when responding to new data: dolutegravir and pregnancy. Journal of virus eradication. 2018;4(3):208.

3 Botto LD, Moore CA, Khoury MJ, Erickson JD. Neural-tube defects. New England journal of medicine. 1999;341(20):1509-19.

4 Aguiar MJ, Campos A, Aguiar R, Lana AMA, Magalhães RL, Babeto LT. Defeitos de fechamento do tubo neural e fatores associados em recém-nascidos vivos e natimortos. J Pediatr (Rio J). 2003;79(2):129-34.

5 World Health Organization. Statement on DTG. Geneva, 18 May 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em: https://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/Statement_on_DTG_18May_2018final.pdf

6 Zash R, Makhema J, Shapiro RL. Neural-tube defects with dolutegravir treatment from the time of conception. New England Journal of Medicine. 2018;379(10):979-81.

7 ANVISA. Medicamento Dolutegravir (DTG). 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em:  https://bit.ly/2If8AHj

8 Ministério da Saúde. Nota informativa nº10/2018: Recomendações sobre uso do dolutegravir. 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em: http://www.aids.gov.br/pt-br/legislacao/nota-informativa-no-102018-diahvsvsms

9 Food and Drug Administration. FDA to evaluate potential risk of neural tube birth defects with HIV medicine dolutegravir (Juluca, Tivicay, Triumeq). 2018. Acesso em jun/2019.  Disponível em: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-evaluate-potential-risk-neural-tube-birth-defects-hiv-medicine

10 European Medicines Agency. New study suggests risk of birth defects in babies born to women on HIV medicine dolutegravir. 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/news/new-study-suggests-risk-birth-defects-babies-born-women-hiv-medicine-dolutegravir

11 Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Profilaxia Pós-exposição (PEP) de risco à infecção pelo HIV, IST e hepatites virais. 1ª edição. Brasília. 2018

12 GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Bula Tivicay. Acesso em jun/2019. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=24633662016&pIdAnexo=4000320

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