Dolutegravir: analisando os riscos

por Alícia Amanda Moreira Costa*

O desenvolvimento de medicamentos antirretrovirais para tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) proporcionou um aumento da expectativa e qualidade de vida de pessoas vivendo com o HIV. Esses medicamentos não curam a infecção, mas controlam seu avanço para que o indivíduo não desenvolva a síndrome da imunodeficiência adquirida (aids). No entanto, tem se observado uma incidência maior de eventos adversos como lipodistrofia, alterações metabólicas, neurocognitivas, renais, hepáticas e osteoarticulares1 em pacientes em uso da terapia antirretroviral (TARV). Além desses, suspeita-se que o uso de dolutegravir (inibidor de integrase) possa causar efeitos teratogênicos (malformações no feto) associados à formação do tubo neural2.

O tubo neural é a estrutura embrionária que dá origem à medula espinhal e ao cérebro. O fechamento desse tubo ocorre por volta do final da quarta semana de gestação3. As principais malformações decorrentes de defeitos do tubo neural (DTN) são a anencefalia (ausência parcial ou completa do cérebro) e a espinha bífida (malformação no fechamento ósseo da coluna vertebral)3,4.

imagem texto1

Fonte: Google Imagens

Em maio de 2018, a Organização Mundial de Saúde divulgou uma carta5 com resultados preliminares de um estudo prospectivo realizado em Botsuana6, no qual foram relatados quatro (0,94%) casos de recém-nascidos com DTN dentre 426 mulheres que engravidaram enquanto faziam uso de dolutegravir. Em comparação, os DTN não ocorreram em nenhuma criança dentre as 2812 nascidas cujas mães iniciaram o tratamento com dolutegravir durante a gravidez, após o período da concepção. Os DTN ocorreram em 14 (0,12%) bebês dentre os 11.300 nascidos cujas mães faziam uso de outros esquemas de TARV não contendo dolutegravir. Entre mães não-infectadas, os DTN ocorreram em 61 (0,09%) bebês dentre os 66.057 nascidos. Observou-se, portanto, maior incidência de DTN em bebês cujas mães já faziam uso de dolutegravir quando engravidaram.

Após a publicação dessa carta, agências regulatórias como Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)7,8, Food and Drug Administration (FDA)9 e European Medicines Agency (EMA)10 publicaram recomendações sobre o uso do dolutegravir para profissionais de saúde e usuários do medicamento. As agências alertam sobre a importância de usar um esquema antirretroviral seguro e eficaz, sendo o efavirenz indicado como primeira linha de tratamento para gestantes ou mulheres em idade fértil. Em situações de contraindicação de uso do efavirenz para mulheres em idade fértil, o dolutegravir pode ser usado, desde que haja um método contraceptivo associado (preferencialmente métodos que não dependam da adesão, como dispositivo intrauterino – DIU – ou implantes anticoncepcionais). No caso de gravidez já confirmada, mulheres que estejam usando o dolutegravir não devem interromper o tratamento por conta própria, sendo necessário procurar um médico com urgência. Além disso, para mulheres que possuem indicação de uso da Profilaxia Pós-Exposição ao HIV (PEP), a possibilidade de gravidez deve ser investigada e o esquema alternativo contendo atazanavir/ritonavir é indicado11.

Apesar do indicativo de que o uso do dolutegravir no período da concepção tenha potencial teratogênico, é importante destacar que esses resultados são provenientes de um estudo que ainda está em andamento. O número de incidentes de malformação observados é pequeno, bem como a diferença na ocorrência desse evento entre os grupos estudados6. Outra ressalva importante é que as mães das quatro crianças afetadas não fizeram suplementação com ácido fólico durante a gestação, o que é um fator confudidor no estabelecimento da relação causal entre o uso do dolutegravir e o efeito teratogênico. Desse modo, mais dados são necessários para confirmar ou refutar essa hipótese. Ademais, não foi observada malformação embrionária em animais que receberam administração oral de dolutegravir em estudos pré-clínicos12. De qualquer forma, é fundamental que haja o acompanhamento médico e farmacêutico e o estabelecimento de medidas para evitar que novos casos aconteçam, tendo em vista a gravidade desse evento adverso. O acompanhamento também é essencial para que o tratamento antirretroviral seja bem-sucedido durante a gravidez e as chances de transmissão vertical do HIV sejam minimizadas.

 

* A autora do texto é graduanda do curso de farmácia e aluna de iniciação científica do projeto de pesquisa “Alterações metabólicas entre pessoas vivendo com o HIV em uso prolongado de antirretrovirais” apoiado pela PRPq/UFMG e FAPEMIG e financiado pelo CNPq.

Agradecemos à farmacêutica Danielly Botelho Soares pelo auxílio na elaboração deste material.

Referências Bibliográficas:

1 Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Manejo da Infecção pelo HIV em Adultos. 1ª edição. Brasília. 2018.

2 Foster C, Fidler S, Lyall E, Taylor G. Careful consideration when responding to new data: dolutegravir and pregnancy. Journal of virus eradication. 2018;4(3):208.

3 Botto LD, Moore CA, Khoury MJ, Erickson JD. Neural-tube defects. New England journal of medicine. 1999;341(20):1509-19.

4 Aguiar MJ, Campos A, Aguiar R, Lana AMA, Magalhães RL, Babeto LT. Defeitos de fechamento do tubo neural e fatores associados em recém-nascidos vivos e natimortos. J Pediatr (Rio J). 2003;79(2):129-34.

5 World Health Organization. Statement on DTG. Geneva, 18 May 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em: https://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/Statement_on_DTG_18May_2018final.pdf

6 Zash R, Makhema J, Shapiro RL. Neural-tube defects with dolutegravir treatment from the time of conception. New England Journal of Medicine. 2018;379(10):979-81.

7 ANVISA. Medicamento Dolutegravir (DTG). 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em:  https://bit.ly/2If8AHj

8 Ministério da Saúde. Nota informativa nº10/2018: Recomendações sobre uso do dolutegravir. 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em: http://www.aids.gov.br/pt-br/legislacao/nota-informativa-no-102018-diahvsvsms

9 Food and Drug Administration. FDA to evaluate potential risk of neural tube birth defects with HIV medicine dolutegravir (Juluca, Tivicay, Triumeq). 2018. Acesso em jun/2019.  Disponível em: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-evaluate-potential-risk-neural-tube-birth-defects-hiv-medicine

10 European Medicines Agency. New study suggests risk of birth defects in babies born to women on HIV medicine dolutegravir. 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/news/new-study-suggests-risk-birth-defects-babies-born-women-hiv-medicine-dolutegravir

11 Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Profilaxia Pós-exposição (PEP) de risco à infecção pelo HIV, IST e hepatites virais. 1ª edição. Brasília. 2018

12 GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Bula Tivicay. Acesso em jun/2019. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=24633662016&pIdAnexo=4000320

Dislipidemia em pessoas vivendo com HIV

por Alícia Amanda Moreira Costa

O desenvolvimento de novos esquemas de tratamento antirretroviral tem possibilitado maior expectativa de vida às pessoas que vivem com HIV (vírus da imunodeficiência humana). Em consequência, o envelhecimento dessa população, os aspectos patológicos relacionados à infecção e o uso contínuo desses medicamentos está relacionado ao desenvolvimento de doenças crônicas, como a aterosclerose e outros problemas cardiovasculares. Essa doença vascular acontece devido à ocorrência de lesões na camada mais interna dos vasos sanguíneos a partir do acúmulo predominante de colesterol e de tecido conjuntivo fibroso1. Nesse sentido, o uso de medicamentos hipolipemiantes pode ser necessário para atenuar esse processo2.

Estudos mostram que pacientes com HIV, antes mesmo da introdução da terapia antirretroviral, apresentam alterações lipídicas (devido à infecção pelo vírus) com maiores concentrações de triglicérides e menores níveis de HDL em relação a grupos de pessoas não infectadas3,4,8. Associado a isso, fatores de risco que acometem a população geral como hipertensão arterial, diabetes mellitus, tabagismo, sedentarismo, obesidade, histórico familiar de doenças e idade avançada são aditivos que podem contribuir para o desenvolvimento da doença aterosclerótica na população que vive com HIV7.

Ademais, pacientes com HIV em tratamento e que fazem uso de medicamentos da classe dos inibidores de protease (atazanavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, duranavir, lopinavir, amprenavir e fosamprenavir), inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina e abacavir) e inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeo (efavirenz e nevirapina) têm apresentado alterações nos níveis de triglicérides, de colesterol total, de LDL e de HDL5,6,9. O mecanismo pelo qual os antirretrovirais levam à dislipidemia ainda não foi completamente elucidado, mas é conhecido que os efeitos sobre o metabolismo dos lipídios variam entre os medicamentos12.

colesterol 1

Fonte: Google Imagens

A infecção por HIV e o uso dos medicamentos antirretrovirais são crônicos e, portanto, a prevenção das dislipidemias em pessoas vivendo com HIV deve ser estimulada com práticas não farmacológicas9. A estratégia é semelhante à recomendação dada à população em geral: interrupção do tabagismo, adoção de práticas de exercícios físicos, ingestão de menores quantidades de gorduras saturadas e álcool, e preferência ao consumo de vegetais e grãos integrais9. No entanto, quando as estratégias não farmacológicas não são suficientes, o uso simultâneo de estatinas é frequentemente recomendado para o controle das dislipidemias e redução do risco cardiovascular nesses pacientes7. 

figura 1

Atualmente, estão disponíveis no mercado sete fármacos da classe das estatinas, sendo eles: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina. O mecanismo de ação delas consiste em inibir a enzima HMG – CoA redutase, que está envolvida na síntese de colesterol no fígado2. A escolha da estatina a ser inserida no esquema terapêutico deve ser cautelosa, pois algumas delas, como sinvastatina e lovastatina, não devem ser usadas concomitantemente com os inibidores de protease. O uso concomitante pode levar ao acúmulo do fármaco antidislipidêmico no organismo2,7,9 e aumento do risco de hepatotoxicidade, miopatia (inflamação do tecido muscular) ou rabdomiólise (degradação do tecido muscular)2.

O programa de combate ao HIV no Brasil é referência mundial10. Desde 1996, o tratamento antirretroviral para todas as pessoas que vivem com HIV é oferecido gratuitamente pelo SUS. A disponibilidade dessa terapia causou grande impacto no controle da epidemia, evidenciando a redução da mortalidade e das internações hospitalares11. O SUS, além de realizar gratuitamente os exames sorológicos de testagem de HIV e disponibilizar preservativos, também possui outras estratégias de prevenção como a PEP e a PrEP.

Os profissionais responsáveis pelo acompanhamento de pessoas que vivem com HIV seguem protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas específicos e devem buscar informações científicas atualizadas para definir condutas em casos não contemplados nesses guias. Por isso, as pesquisas sobre o tratamento medicamentoso dessa população são de grande importância para que a terapia seja cada vez mais efetiva e segura.

 

* A autora do texto é graduanda do curso de farmácia e bolsista de iniciação científica (Fapemig) do projeto “Alterações metabólicas entre pessoas vivendo com o HIV em uso prolongado de antirretrovirais”.

 

Referências:

1 Brasileiro GF. Bogliolo Patologia. 9ª edição. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan; 2016.

2 Katzung BG. Farmacologia Básica e Clínica. 12ª edição. Porto Alegre. Artmed; 2014.

3 Hajjar LA, Calderaro D, Ching Yu P, Guiliano I, Lima EMO, Barbaro G, Caramelli B. Cardiovascular manifestations in patients infected with the human immunodeficiency virus. Arq Bras Cardol v.85 n.5. São Paulo. 2005. Disponível em: http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2005001800013

4  Grunfeld C, Kotler DP, Hamadeh R, Tierney A, Wang J, Pierson RN.  Hypertriglyceridemia in the acquired immunodeficiency syndrome. The American Journal of Medicine.  1989. Disponível em: https://doi.org/10.1016/0002-9343(89)90225-8.

5 Sereger S, Bogner JR, Walli R, Loch O, Goebel FD.  Hyperlipidemia under Treatment with Proteinase Inhibitors. 1999 Mar-Apr;27(2):77-81. PMID 10219634.

6 Périard D, Telenti A, Sudre P, Cheseaux AA, Halfon P, Reymond MJ, Marcovina MV, Glauser MP, Nicod P, Darioli R, Mooser V. Atherogenic dyslipidemia in HIV-infected individuals treated with protease inhibitors. The Swiss HIV Cohort Study. 1999 Aug 17;100(7):700-5. PMID 10449690.

7 Sociedade Brasileira de Cardiologia. Atualização da diretriz brasileira de dislipidemias e prevenção da aterosclerose. Arquivos Brasileiros de Cardiologia v.109 n.2. Rio de Janeiro. 2017. Acesso em 23/11/2018. Disponível em: http://publicacoes.cardiol.br/2014/diretrizes/2017/02_DIRETRIZ_DE_DISLIPIDEMIAS.pdf

8 Souza SJ, Luzia LA, Santos SS, Rondó PHC. Lipid profile of HIV-infected patients in relation to antiretroviral therapy: a review. Rev Assoc Med Bras v.59 n.2. São Paulo. 2013. Disponível em: ttp://dx.doi.org/10.1016/j.ramb.2012.11.003

9 Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Manejo da Infecção pelo HIV em Adultos. 1ª edição. Brasília. 2018.

10 Governo do Brasil. ONU aponta Brasil como referência mundial no controle da Aids. Brasília. 2015. Acesso em 23/11/2018. Disponível em: http://www.brasil.gov.br/noticias/saude/2015/07/onu-aponta-o-brasil-como-referencia-mundial-no-controle-da-aids

11 Vilarinho MV, Padilha MI, Berardinelli LMM, Borestein MS, Meirelles BHS, Andrade SM. Políticas públicas de saúde face à epidemia da AIDS e a assistência às pessoas com a doença. Rev Bras de Enfermagem. Brasília. 2013  Disponível em: http://www.scielo.br/pdf/reben/v66n2/18.pdf

12 Kramer AS, Lazzarotto AR, Sprinz E, Manfroi WC. Alterações metabólicas, terapia antirretroviral e doença cardiovascular em idosos portadores de HIV. Arq Bras Card v.95 n.5. São Paulo. 2009 Disponível em: http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2009001100019

Continuar lendo