Dolutegravir: analisando os riscos

por Alícia Amanda Moreira Costa*

O desenvolvimento de medicamentos antirretrovirais para tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) proporcionou um aumento da expectativa e qualidade de vida de pessoas vivendo com o HIV. Esses medicamentos não curam a infecção, mas controlam seu avanço para que o indivíduo não desenvolva a síndrome da imunodeficiência adquirida (aids). No entanto, tem se observado uma incidência maior de eventos adversos como lipodistrofia, alterações metabólicas, neurocognitivas, renais, hepáticas e osteoarticulares1 em pacientes em uso da terapia antirretroviral (TARV). Além desses, suspeita-se que o uso de dolutegravir (inibidor de integrase) possa causar efeitos teratogênicos (malformações no feto) associados à formação do tubo neural2.

O tubo neural é a estrutura embrionária que dá origem à medula espinhal e ao cérebro. O fechamento desse tubo ocorre por volta do final da quarta semana de gestação3. As principais malformações decorrentes de defeitos do tubo neural (DTN) são a anencefalia (ausência parcial ou completa do cérebro) e a espinha bífida (malformação no fechamento ósseo da coluna vertebral)3,4.

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Em maio de 2018, a Organização Mundial de Saúde divulgou uma carta5 com resultados preliminares de um estudo prospectivo realizado em Botsuana6, no qual foram relatados quatro (0,94%) casos de recém-nascidos com DTN dentre 426 mulheres que engravidaram enquanto faziam uso de dolutegravir. Em comparação, os DTN não ocorreram em nenhuma criança dentre as 2812 nascidas cujas mães iniciaram o tratamento com dolutegravir durante a gravidez, após o período da concepção. Os DTN ocorreram em 14 (0,12%) bebês dentre os 11.300 nascidos cujas mães faziam uso de outros esquemas de TARV não contendo dolutegravir. Entre mães não-infectadas, os DTN ocorreram em 61 (0,09%) bebês dentre os 66.057 nascidos. Observou-se, portanto, maior incidência de DTN em bebês cujas mães já faziam uso de dolutegravir quando engravidaram.

Após a publicação dessa carta, agências regulatórias como Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)7,8, Food and Drug Administration (FDA)9 e European Medicines Agency (EMA)10 publicaram recomendações sobre o uso do dolutegravir para profissionais de saúde e usuários do medicamento. As agências alertam sobre a importância de usar um esquema antirretroviral seguro e eficaz, sendo o efavirenz indicado como primeira linha de tratamento para gestantes ou mulheres em idade fértil. Em situações de contraindicação de uso do efavirenz para mulheres em idade fértil, o dolutegravir pode ser usado, desde que haja um método contraceptivo associado (preferencialmente métodos que não dependam da adesão, como dispositivo intrauterino – DIU – ou implantes anticoncepcionais). No caso de gravidez já confirmada, mulheres que estejam usando o dolutegravir não devem interromper o tratamento por conta própria, sendo necessário procurar um médico com urgência. Além disso, para mulheres que possuem indicação de uso da Profilaxia Pós-Exposição ao HIV (PEP), a possibilidade de gravidez deve ser investigada e o esquema alternativo contendo atazanavir/ritonavir é indicado11.

Apesar do indicativo de que o uso do dolutegravir no período da concepção tenha potencial teratogênico, é importante destacar que esses resultados são provenientes de um estudo que ainda está em andamento. O número de incidentes de malformação observados é pequeno, bem como a diferença na ocorrência desse evento entre os grupos estudados6. Outra ressalva importante é que as mães das quatro crianças afetadas não fizeram suplementação com ácido fólico durante a gestação, o que é um fator confudidor no estabelecimento da relação causal entre o uso do dolutegravir e o efeito teratogênico. Desse modo, mais dados são necessários para confirmar ou refutar essa hipótese. Ademais, não foi observada malformação embrionária em animais que receberam administração oral de dolutegravir em estudos pré-clínicos12. De qualquer forma, é fundamental que haja o acompanhamento médico e farmacêutico e o estabelecimento de medidas para evitar que novos casos aconteçam, tendo em vista a gravidade desse evento adverso. O acompanhamento também é essencial para que o tratamento antirretroviral seja bem-sucedido durante a gravidez e as chances de transmissão vertical do HIV sejam minimizadas.

 

* A autora do texto é graduanda do curso de farmácia e aluna de iniciação científica do projeto de pesquisa “Alterações metabólicas entre pessoas vivendo com o HIV em uso prolongado de antirretrovirais” apoiado pela PRPq/UFMG e FAPEMIG e financiado pelo CNPq.

Agradecemos à farmacêutica Danielly Botelho Soares pelo auxílio na elaboração deste material.

Referências Bibliográficas:

1 Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Manejo da Infecção pelo HIV em Adultos. 1ª edição. Brasília. 2018.

2 Foster C, Fidler S, Lyall E, Taylor G. Careful consideration when responding to new data: dolutegravir and pregnancy. Journal of virus eradication. 2018;4(3):208.

3 Botto LD, Moore CA, Khoury MJ, Erickson JD. Neural-tube defects. New England journal of medicine. 1999;341(20):1509-19.

4 Aguiar MJ, Campos A, Aguiar R, Lana AMA, Magalhães RL, Babeto LT. Defeitos de fechamento do tubo neural e fatores associados em recém-nascidos vivos e natimortos. J Pediatr (Rio J). 2003;79(2):129-34.

5 World Health Organization. Statement on DTG. Geneva, 18 May 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em: https://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/Statement_on_DTG_18May_2018final.pdf

6 Zash R, Makhema J, Shapiro RL. Neural-tube defects with dolutegravir treatment from the time of conception. New England Journal of Medicine. 2018;379(10):979-81.

7 ANVISA. Medicamento Dolutegravir (DTG). 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em:  https://bit.ly/2If8AHj

8 Ministério da Saúde. Nota informativa nº10/2018: Recomendações sobre uso do dolutegravir. 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em: http://www.aids.gov.br/pt-br/legislacao/nota-informativa-no-102018-diahvsvsms

9 Food and Drug Administration. FDA to evaluate potential risk of neural tube birth defects with HIV medicine dolutegravir (Juluca, Tivicay, Triumeq). 2018. Acesso em jun/2019.  Disponível em: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-evaluate-potential-risk-neural-tube-birth-defects-hiv-medicine

10 European Medicines Agency. New study suggests risk of birth defects in babies born to women on HIV medicine dolutegravir. 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/news/new-study-suggests-risk-birth-defects-babies-born-women-hiv-medicine-dolutegravir

11 Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Profilaxia Pós-exposição (PEP) de risco à infecção pelo HIV, IST e hepatites virais. 1ª edição. Brasília. 2018

12 GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Bula Tivicay. Acesso em jun/2019. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=24633662016&pIdAnexo=4000320

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Profilaxia de pós-exposição (PEP) ao HIV

por Alícia Amanda Moreira Costa

A descrição dos primeiros casos do que posteriormente foi chamado de aids (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida) ocorreu no início da década de 19801. A aids é a manifestação clínica avançada da doença causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Esse vírus destrói células do sistema imunológico, prejudicando os mecanismos de defesa do organismo. É válido ressaltar que ser portador do HIV não é o mesmo que possuir aids2, pois o uso de medicamentos antirretrovirais faz com que o vírus seja suprimido para que o paciente não desenvolva aids e tenha menor chance de transmiti-lo. A infecção por HIV se apresenta como um problema de saúde pública devido ao crescente número de pessoas infectadas e elevados índices de mortalidade, o que evidencia a necessidade das políticas de prevenção3.

A profilaxia de pós-exposição (PEP) ao HIV é um esquema de medicamentos utilizado para prevenir a infecção até 72 horas após a exposição ao vírus, sendo mais eficaz o quanto mais precocemente for administrada. Esse tratamento é indicado para pessoas que sofreram violência sexual; praticaram relação sexual sem preservativo (ou quando houve rompimento dele) ou vítimas de acidentes ocupacionais com instrumentos perfurocortantes contaminados com material biológico. Portanto, a PEP é considerada um tratamento de emergência. O uso da PEP não substitui o uso de preservativos, já que além da possibilidade de falha, a PEP não evita gravidez e não oferece proteção contra outras infecções sexualmente transmissíveis, como sífilis e hepatites virais4.

O esquema de tratamento preferencial é constituído pela combinação de três medicamentos antirretrovirais: tenofovir, lamivudina e dolutegravir. Essa combinação possibilita menos efeitos adversos e baixa interação medicamentosa, o que facilita a adesão e uso correto por parte do paciente4.

Existem outros esquemas de tratamento que podem ser adotados na prevenção da infecção pelo HIV, caso o paciente apresente contraindicação a algum fármaco do tratamento preferencial. A combinação de zidovudina, lamivudina e dolutegravir pode ser usada quando o tenofovir não for tolerado devido à possibilidade de causar toxicidade renal, especialmente em pacientes com doença renal preexistente4. O dolutegravir aumenta a concentração de metformina no organismo, interferindo no tratamento de pacientes diabéticos. Nesse caso, o esquema alternativo é tenofovir, lamivudina e atazanavir/ritonavir4.

A escolha dos medicamentos adequados será feita pelo médico, que levará em consideração o histórico de saúde do paciente e suas comorbidades. No caso de mulheres que foram expostas ao HIV por relação sexual com homens, o teste de gravidez também é recomendado4. A duração do tratamento com a PEP é de 28 dias e o paciente deve ser acompanhado por uma equipe composta por diversos profissionais de saúde, incluindo médicos, farmacêuticos e psicólogos. Ao completar 30 e 90 dias após a exposição, é necessária a realização de exames de testagem de HIV para confirmar se não houve contaminação pelo vírus4.

Todo o tratamento do HIV e a estratégia de prevenção PEP são oferecidos gratuitamente pelo Sistema Único de Saúde (SUS)4. É importante ressaltar que a disponibilização da PEP jamais deve ser entendida como um incentivo para que as pessoas pratiquem relações sexuais sem usar preservativos. A PEP é uma medida adicional de prevenção, que deve ser acionada em casos de emergência, a fim de tentar reduzir os casos de infecção pelo HIV.

 

 

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Referências:

  1. Santos NOS, Romanos MTV, Wigg MD. Virologia humana. 3ª edição. Rio de Janeiro, 2015. p.498.
  2. Ministério da Saúde. O que é HIV. Brasília. [acesso em julho/2018]. Disponível em: http://www.aids.gov.br/pt-br/publico-geral/o-que-e-hiv
  3. Guimarães MDC, Carneiro M, Abreu DMX, França EB. Mortalidade por HIV/Aids no Brasil, 2000-2015: motivos para preocupação? Rev Bras Epidemiol. Maio, 2017. DOI: 10.1590/1980-5497201700050015
  4. Ministério da Saúde. Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para profilaxia pós-exposição (pep) de risco à infecção pelo hiv, ist e hepatites virais. 1ª edição. Brasília, 2017. Disponível em:http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/protocolo_clinico_diretrizes_terapeuticas_profilaxia_exposicao_HIV_IST_hepatites_virais.pdf