Dia Internacional do Ensaio Clínico

por Daniela RG Junqueira

“Primum non nocere”

“First, do no harm”

“Primeiro, não causar dano”

O postulado “Primum non nocere”, de autoria de Hipócrates († 370 a.C), consiste de uma reflexão especialmente atual na contemplação da prática em saúde moderna.  Há mais de 2000 anos, Hipócrates observou que o julgamento sobre os benefícios de um tratamento deve se basear nos efeitos causados por esse tratamento em pacientes1, pressuposto que dita o modelo modernamente aceito para guiar decisões em saúde informadas ou baseadas em evidências. Os efeitos dos tratamentos em pacientes podem ser bons ou ruins, observação também contida nos escritos de Hipócrates, e que pode ser rapidamente ilustrada pelo conhecido “desastre da talidomida”, ocorrido na década de 1960. A verdade, de fato, é que, apesar das indústrias produtoras de medicamentos e mesmo dos profissionais de saúde, incluindo médicos e outros, insistirem no contrário, as intervenções em saúde são cada vez mais responsáveis por efeitos indesejáveis: danos aos pacientes e indução de mortes2,3,4.

Em 1962, com o objetivo de reforçar as provas acerca dos efeitos das intervenções em saúde, em especial as farmacológicas (medicamentos), e aumentar a segurança da população de usuários, foram estruturadas etapas padronizadas para o estudo de um novo medicamento antes de sua comercialização. Essas etapas se constituem, em resumo, de uma extensa fase pré-clínica (estudos in vitro e in vivo -em animais- antes dos testes em humanos) e quatro fases distintas de testes em seres humanos (fase clínica). Os testes em seres humanos foram, adicionalmente, normatizados de forma a oferecerem evidência substancial de eficácia, e devem assim ser realizados por meio de um tipo de estudo: o Ensaio Clínico Controlado e Randomizado.

Apesar de considerados padrão-ouro da pesquisa sobre intervenções em saúde, a realização e a publicação dos ensaios clínicos apresentam hoje uma série de problemas. Planejamentos de estudo tendenciosos, estratégias que favorecem observações dos resultados positivos da intervenção farmacológica em teste, não publicação de resultados ou publicação de dados parciais, não investigação e omissão de dados sobre efeitos adversos, republicação e duplicação de resultados; esses são alguns dos problemas que impedem decisões em saúde informadas e seguras.

A não publicação de resultados de ensaios clínicos, ou a publicação de dados parciais, é um problema que tem impedido a avaliação adequada e completa dos novos medicamentos que terminam por serem comercializados, e ditarem políticas de saúde, de forma incorreta e com elevado desperdício de recursos financeiros5. Por isso, em 2013, iniciou-se um movimento intitulado “AllTrials” (http://www.alltrials.net/) com o objetivo de alterar essa realidade. A exigência do AllTrials é de que todos os ensaios clínicos sejam registrados antes de seu início, e de que todos os dados coletados sejam tornados públicos; “isso evitaria más decisões clínicas e o desperdício da boa prática clínica”6.

all trials

Desde o início dessa campanha, uma nova lei que privilegia a transparência científica foi proposta e em breve será votada na Europa, e alguns laboratórios farmacêuticos iniciaram o registro de ensaios clínicos antigos7. Apesar desses desfechos promissores, resultantes da pressão realizada pela campanha, ainda temos um grande problema: muitos dos tratamentos atualmente disponíveis têm suas evidências rotineiramente e legalmente ocultadas8.

Assine a petição abaixo e ajude esse movimento essencial para a promoção de um ambiente seguro e confiável a todos os profissionais de saúde e usuários de medicamentos.

http://www.alltrials.net/home/portuguese-translation/

Glossário:

Ensaio Clínico Controlado e Randomizado (ou aleatorizado): é um tipo de estudo realizado para comparar diretamente dois ou mais tratamentos em humanos de forma a neutralizar nos resultados a influência das preferências dos profissionais ou dos pacientes por uma ou outra intervenção.

Para saber mais:

Teixeira WT. Medicamentos na gravidez: cautela é o melhor remédio. Blog do Cemed. Disponível: https://cemedmg.wordpress.com/2014/03/25/medicamentos-na-gravidez-cautela-e-o-melhor-remedio/

Santana RJM. Como os seres humanos participam da fase clínica das pesquisas de medicamentos?. Blog do Cemed. Disponível: https://cemedmg.wordpress.com/2014/02/21/como-os-seres-humanos-participam-da-fase-clinica-das-pesquisas-de-medicamentos/

Junqueira, DRG. Petição para o registro e publicação dos resultados de todos os ensaios clínicos. Blog do Cemed. Disponível: https://cemedmg.wordpress.com/2013/02/08/peticao-para-o-registro-e-publicacao-dos-resultados-de-todos-os-ensaios-clinicos/

Referências:

1 Greenberg RS, Daniels SR, Flanders W, Eley J, Boring JR (eds). Medical Epidemiology. 4ª ed. New York: McGraw-Hill, 2005.

2 Mehta UC. Pharmacovigilance: The devastating consequences of not thinking about adverse drug reactions. Pharmacovigilance CME. 2011; 29 (6): 247- 251.

3 Pirmohamed M, Park BK. Adverse drug reactions: back to the future. J Clin Pharmacol 2013, 55, 486–492.

4 Moynihan R, Doust J, Henry. Preventing overdiagnosis: how to stop harming the healthy. BMJ 2012;344:e3502. doi: 10.1136/bmj.e3502

5 Junqueira, DRG. Políticas e práticas de saúde que ignoram a ciência: o caso da gripe e do Tamiflu® no Brasil. Disponível: https://cemedmg.wordpress.com/tag/tamiflu/. Acesso em 19 Maio 2014.

6 All Trials. All Trials Registered | All Results Reported. Disponível: http://www.alltrials.net/.  Acesso em 19 Maio 2014.

7 AllTrials. Europe votes for clinical trial transparency. Disponível: http://www.alltrials.net/2014/europe-votes-for-clinical-trial-transparency/. Acesso em 19 Maio 2014.

8 AllTrials. Europe votes for clinical trial transparency. Disponível: http://www.alltrials.net/2014/europe-votes-for-clinical-trial-transparency/. Acesso em 19 de Maio de 2014, apub Goldacre B. Bad Pharma : How Drug Companies Mislead Doctors and Harm Patients. .1ª ed. Noa York: Faber & Faber, 2013.

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Como os seres humanos participam da fase clínica das pesquisas de medicamentos?

Por Rafaela Januário Maia de Santana

A etapa das pesquisas de medicamentos conduzida em seres humanos chama-se fase clínica. Ela é necessária para o registro do medicamento ou produto para saúde junto à agência regulatória do país. Para entendermos melhor essa questão, devemos observar que existem diferentes etapas entre descobrir uma molécula e testá-la em humanos. Inicialmente são feitos estudos in vitro (em cultura de células) para definir o potencial terapêutico da molécula. Se o resultado for promissor, a molécula passa por uma fase denominada pré-clínica, quando é testada em animais para se obter informações preliminares sobre a sua farmacocinética, farmacodinâmica e segurança. Sendo confirmada uma atividade farmacológica específica e diante de um perfil de toxicidade aceitável, passa-se à fase seguinte, denominada fase clínica. Essa etapa das pesquisas é conduzida em humanos, e é necessária para o registro do medicamento ou produto para saúde junto à agência regulatória do país.

A fase clínica é dividida nas seguintes etapas1:

Fonte: Google Imagens

Fonte: Google Imagens

  • Fase I: estudo de um novo princípio ativo (nova molécula com fim terapêutico) em seres humanos, realizada em pequenos grupos de voluntários, geralmente sadios (20 a 100 pessoas). Seu objetivo é estabelecer um conhecimento preliminar sobre a segurança e o perfil farmacocinético e, quando possível, sobre aspectos farmacodinâmicos da mesma.
  • Fase II: realizada em um número limitado de pacientes (100 a 200) acometidos por uma determinada enfermidade ou condição patológica. Busca-se demonstrar sua efetividade potencial e estabelecer sua segurança a curto prazo.
  • Fase III: realizada para demonstrar eficácia e segurança em uma população maior do que na fase II (de centenas a milhares de pessoas). O fármaco é comparado ao placebo ou a outro medicamento que já está no mercado.
  • Fase IV: estudos de fase IV são realizados quando o fármaco já está sendo comercializado. Seu objetivo é monitorar a segurança e a efetividade do medicamento na população, em situações reais de uso ou relacionadas a uso em longo prazo. Também chamada de Farmacovigilância, nessa fase são coletadas informações sobre eventos adversos associados ao uso dos medicamentos não detectados nos estudos de fase I, II e III.

Todas as etapas citadas devem ser respeitadas quando se trata de fármacos novos. Caso um medicamento tenha sido comercializado, mas necessite demonstrar novamente sua segurança e eficácia, ou explorar novas indicações, métodos de administração ou combinações (associações), o mesmo deverá ser submetido novamente apenas à fase III da fase clínica2.

No Brasil, a pesquisa clínica está sujeita à regulação de dois órgãos principais, o Conselho Nacional de Saúde (CNS) e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Os Comitês de Ética em Pesquisa (CEPs) são responsáveis pela análise das implicações éticas das pesquisas clínicas,o que é feito pelo julgamento do protocolo (projeto) das mesmas. As instituições de pesquisas que albergam estudos dessa natureza são as responsáveis pela constituição desses comitês. Caso o CEP não chegue a uma conclusão e seja necessária uma análise do protocolo em segunda instância, a mesma é feita pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP). A CONEP também é responsável pela criação e revisão de normas pertinentes, como a que estabelece que não deve haver remuneração aos voluntários participantes das pesquisas. Do ponto de vista sanitário, depois da aprovação pelo CEP ou CONEP, a Anvisa inicia a avaliação do protocolo quanto a sua metodologia: se o delineamento está correto, se os objetivos e critérios de inclusão e exclusão de participantes estão definidos e quais foram os resultados dos estudos pré-clínicos ou dos estudos clínicos de fases anteriores3.

Faz-se importante salientar que os estudos realizados na fase clínica devem ser conduzidos apenas se os benefícios esperados para o indivíduo participante da pesquisa e para a população ultrapassarem claramente os riscos envolvidos2. Esses riscos devem ser cuidadosamente ponderados pelo laboratório que está desenvolvendo o medicamento, pela Autoridade Regulamentar (Anvisa) e pela Comissão de Ética (CEPs ou  CONEP). Todos os participantes devem assinar um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, documento que contém todas as informações sobre a pesquisa, como pesquisador responsável, a justificativa do estudo, os objetivos dele e os métodos utilizados. Esse documento deve ser redigido de forma clara e garantir ao voluntário o respeito aos seus direitos4.

Esse texto foi elaborado por sugestão de uma de nossas leitoras do blog. Participe você também deixando seus comentários e sugestões.

Referências:
1 Australian Government. Department of Industry, Innovation, Science, Research and Tertiary Education and the National Health and Medical Research CouncilPhases of clinical trials. Disponível em http://www.australianclinicaltrials.gov.au/node/5. Acesso: 13 Dezembro 2013.
2 Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Considerações e definições para Pesquisa Clínica. Disponível em http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/pesquisa/legis.html. Acesso: 01 Dezembro 2013.
3 Gomes RP, Pimentel VP, Landim AB, Pieroni JP. Ensaios clínicos no Brasil: competitividade internacional e desafios. BNDES Setorial. 2012; 36:45-58.
4 Universidade Federal de Minas Gerais. Comitê de ética e Pesquisa -UFMG. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Disponível em https://www.ufmg.br/bioetica/coep. Acesso: 01 Dezembro 2013.