Medicamentos para enjoo administrados por via oral e indicações de uso na gravidez

por Aline de Cássia Magalhães

A sensação de náusea e a ação de vomitar são consideradas reflexos protetores para a eliminação de substâncias tóxicas do estômago e do intestino. Cerca de 70% a 80% das mulheres grávidas apresentam esses sintomas, sendo a causa não definida. No entanto, fatores genéticos e hormonais, estimulados pela presença da placenta, parecem estar relacionados ao quadro. Tais sintomas são mais frequentes no primeiro trimestre da gestação e podem permanecer durante todo o período gestacional para algumas mulheres1,2.

Essas manifestações reduzem a qualidade de vida das gestantes, sendo que em 10% a 35% dos casos podem resultar no aumento da sensação de depressão, com impactos negativos no emprego, afazeres cotidianos e relações familiares2. Na tentativa de reduzir esse quadro, a busca por medicamentos antieméticos (para evitar o vômito) é uma alternativa. Porém, nem todas as opções disponíveis no mercado podem ser usadas por gestantes, uma vez que pode haver risco de provocar danos ao bebê2.

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A preocupação com o uso de medicamentos na gravidez e a exigência por melhores estudos, que garantam a segurança da gestante e do bebê, ganhou destaque nas décadas de 1950 e 1960, devido ao ocorrido com a talidomida (Leia mais). Na época, milhares de crianças apresentaram malformações congênitas associadas ao uso desse medicamento como antiemético por gestantes3. O risco de ocorrência desses eventos está relacionado ao fato de que determinados medicamentos atravessam a barreira placentária, atingindo a corrente sanguínea do feto, que possui menor capacidade de metabolizar substâncias3,4. Assim, ele está mais sujeito a danos, principalmente no primeiro trimestre da gravidez, que é um período crítico em seu desenvolvimento3.

Nesse sentido, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) utiliza um sistema para classificação do risco de uso de medicamentos na gestação, que é descrito nas bulas. São cinco categorias que caracterizam os níveis de risco de acordo com a disponibilidade de estudos científicos sobre o tema e o potencial do medicamento causar dano ao feto5:

A – em estudos controlados com mulheres grávidas, o medicamento não apresentou risco fetal durante o primeiro trimestre. Não há evidências nos demais trimestres, sendo remota a possibilidade de dano fetal;

B – em estudos com animais, o medicamento não demonstrou risco fetal, porém não se tem estudos controlados em mulheres grávidas ou estudos em animais demonstraram riscos que não foram confirmados em estudos controlados em mulheres grávidas;

C – não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas ou estudos em animais revelaram risco fetal e não existem estudos em mulheres grávidas;

D – existem evidências positivas de risco fetal humano, mas possíveis benefícios para a mulher podem justificar o risco, como em doenças graves sem outros medicamentos mais seguros disponíveis para tratamento;

X – estudos em animais e mulheres grávidas demonstraram que o medicamento pode causar anomalias fetais, com clara evidência de risco fetal maior do que qualquer benefício possível.

Assim, a escolha do antiemético a ser utilizado durante a gestação deve considerar essa classificação de risco (Tabela 1) e ser realizada de maneira individualizada, conforme a avaliação clínica durante as consultas de pré-natal.

 

Tabela 1 – Antieméticos de uso oral com registro válido no Brasil e as respectivas classificações de risco na gravidez6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16.

Antieméticos

Indicações Classificação de risco na gravidez

cloridrato de piridoxina (vitamina B6)

Náuseas e vômitos no primeiro trimestre da gravidez.

Categoria A
dimenidrinato Náuseas e vômitos da gravidez, pós-operatórias, pós-tratamento radioterápico.

Categoria B

dimenidrinato + cloridrato de piridoxina

Náuseas e vômitos da gravidez, pós-operatórias, pós-tratamento radioterápico. Categoria B

dicloridrato de meclozina

Náuseas e vômitos da gravidez, pós-tratamento radioterápico.

Categoria B

cloridrato de metoclopramida Distúrbios de motilidade gastrointestinal, náuseas e vômitos por cirurgias, infecções e outros.

Categoria B

bromoprida

Refluxo gastroesofágico, distúrbios de motilidade gastrointestinal, náuseas e vômitos por cirurgias, infecções e outros. Categoria C
cloridrato de prometazina Sintomas de reações anafiláticas e alérgicas, prevenção de vômitos do pós-operatório e das náuseas de viagens.

Categoria C

domperidona

Náuseas e vômitos de origem alimentar, infecciosa, induzidos por radioterapia ou tratamento medicamentoso. Categoria C
cloridrato de palonosetrona + netupitanto Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia.

Categoria C

cloridrato de ondansetrona Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia, radioterapia e pós-operatório.

Categoria B*

*A ondansetrona atualmente pertence ao grupo B de risco na gravidez. No entanto, a Anvisa lançou um alerta sobre o risco da ocorrência de defeitos nos fechamentos orofaciais em filhos de mulheres que fizeram uso de ondansetrona no primeiro trimestre de gravidez. A alteração da classificação de risco do medicamento para a categoria D está sendo analisada17,18.

 

É possível observar na Tabela 1 uma escassez de antieméticos de uso oral que se enquadram na categoria A e que nem todos os que têm indicação de uso na gravidez pertencem a essa categoria. Uma das justificativas para isso é que os estudos controlados realizados antes da comercialização, necessários para comprovar a segurança do uso de um medicamento, não contam com a participação de gestantes, por questões éticas e legais de maior magnitude. Os estudos que geralmente fornecem dados de segurança para esse grupo, antes da comercialização, são os realizados em animais, mas a extrapolação de informação sobre benefícios e danos de um medicamento entre as espécies nem sempre é adequada. Após a comercialização, é possível executar estudos observacionais (farmacovigilância) a partir do uso de medicamentos por esse grupo e obter informações sobre segurança mais concretas19,20.

Além disso, é importante ressaltar que mesmo o medicamento que se enquadra na categoria A não deve ser usado sem acompanhamento profissional, pois ele possui outras contraindicações que podem incluir determinadas gestantes6. Com isso, a decisão pelo uso de medicamentos na gravidez é complexa e deve ser feita de modo individualizado, com base em informações e preferências de cada paciente, na avaliação dos potenciais riscos e benefícios do uso e nas informações científicas disponíveis. É imprescindível que as mulheres busquem orientação profissional antes de utilizar qualquer medicamento quando estiverem grávidas e que os profissionais de saúde estejam aptos para oferecer informação para uma tomada decisão consciente e segura3,5.

Referências

  1. Brunton LL, Chabner AB, Knollmann CB. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman. 12ª edição. Porto Alegre: AMGH; 2012. p. 1341
  2. Bustos M, Venkataramanan R, Caritis S. Nausea and vomiting pregnancy – What’s new? Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical. 2017; 202: 62-72.
  3. Carmo AT, Nitrini OOMS. Prescrições de medicamentos para gestantes: um estudo farmacoepidemiológico. Cad. Saúde Pública [Internet]. 2004; 20(4): 1004-1013.
  4. Juárez-Olguín H, Buendía-Soto E, Lares-Asseff I. Farmacología del feto y el recién nacido. Gaceta Médica de México. 2015; 151: 387-95.
  5. Ministério da Saúde – Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução – RDC nº60, de 17 de dezembro de 2010. [Internet]. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2010/res0060_17_12_2010.html
  6. GOB6® (cloridrato de piridoxina). Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351805571201064/?nomeProduto=GOB6&situacaoRegistro=V
  7. Dramin® (dimenidrato). Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/2599200446750/?nomeProduto=Dramin&situacaoRegistro=V
  8. Dramin B6® (dimenidrato e cloridrato de piridoxina). Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351013695200391/?nomeProduto=Dramin&situacaoRegistro=V
  9. Meclin® (dicloridrato de meclozina). Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351162067200258/?nomeProduto=meclin
  10. com. Meclizine – Pregnancy/Breastfeeding. Disponível em: https://www.drugs.com/pregnancy/meclizine.html
  11. Cloridrato de metoclopramida. Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351188400201051/?substancia=2897&classeTerapeutica=0104019,A04A,A04&situacaoRegistro=V
  12. Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351861534201893/?substancia=1455&situacaoRegistro=V
  13. Cloridrato de prometazina. Bula profissional [Internet]. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmResultado.asp#
  14. Dompgran® (domperidona). Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351406937201521/?nomeProduto=dompgran
  15. Akynzeo® (cloridrato de palonosetrona+netupitanto). Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351257193201695/?substancia=23049&situacaoRegistro=V
  16. Vonau Flash® (cloridrato de ondansetrona). Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351088885200524/?substancia=2971&situacaoRegistro=V
  17. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. A Gerência de Farmacovigilância alerta para o risco de ocorrência de malformações congênitas com o uso do medicamento ondansetrona [Internet]. Disponível em: https://bit.ly/2YsM1J7
  18. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. A Gerência de Farmacovigilância informa as medidas sanitárias determinadas para as empresas que comercializam medicamentos com o princípio ativo ondansetrona [Internet]. Disponível em: https://bit.ly/2zETnyy
  19. Osorio-de-Castro SGC, Paumgartten RJF, Silver DL. O uso de medicamentos na gravidez. Ciência e Saúde Coletiva. 2004; 9(4):987-996.
  20. ISMP Brasil. Uso seguro de medicamentos na gestação. Boletim do ISMP Brasil [Internet]. 2019; 8(10): 1-14. Disponível em: https://www.ismp-brasil.org/site/wp-content/uploads/2020/02/boletim_ismp_dezembro.pdf

Dolutegravir: analisando os riscos

por Alícia Amanda Moreira Costa*

O desenvolvimento de medicamentos antirretrovirais para tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) proporcionou um aumento da expectativa e qualidade de vida de pessoas vivendo com o HIV. Esses medicamentos não curam a infecção, mas controlam seu avanço para que o indivíduo não desenvolva a síndrome da imunodeficiência adquirida (aids). No entanto, tem se observado uma incidência maior de eventos adversos como lipodistrofia, alterações metabólicas, neurocognitivas, renais, hepáticas e osteoarticulares1 em pacientes em uso da terapia antirretroviral (TARV). Além desses, suspeita-se que o uso de dolutegravir (inibidor de integrase) possa causar efeitos teratogênicos (malformações no feto) associados à formação do tubo neural2.

O tubo neural é a estrutura embrionária que dá origem à medula espinhal e ao cérebro. O fechamento desse tubo ocorre por volta do final da quarta semana de gestação3. As principais malformações decorrentes de defeitos do tubo neural (DTN) são a anencefalia (ausência parcial ou completa do cérebro) e a espinha bífida (malformação no fechamento ósseo da coluna vertebral)3,4.

imagem texto1

Fonte: Google Imagens

Em maio de 2018, a Organização Mundial de Saúde divulgou uma carta5 com resultados preliminares de um estudo prospectivo realizado em Botsuana6, no qual foram relatados quatro (0,94%) casos de recém-nascidos com DTN dentre 426 mulheres que engravidaram enquanto faziam uso de dolutegravir. Em comparação, os DTN não ocorreram em nenhuma criança dentre as 2812 nascidas cujas mães iniciaram o tratamento com dolutegravir durante a gravidez, após o período da concepção. Os DTN ocorreram em 14 (0,12%) bebês dentre os 11.300 nascidos cujas mães faziam uso de outros esquemas de TARV não contendo dolutegravir. Entre mães não-infectadas, os DTN ocorreram em 61 (0,09%) bebês dentre os 66.057 nascidos. Observou-se, portanto, maior incidência de DTN em bebês cujas mães já faziam uso de dolutegravir quando engravidaram.

Após a publicação dessa carta, agências regulatórias como Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)7,8, Food and Drug Administration (FDA)9 e European Medicines Agency (EMA)10 publicaram recomendações sobre o uso do dolutegravir para profissionais de saúde e usuários do medicamento. As agências alertam sobre a importância de usar um esquema antirretroviral seguro e eficaz, sendo o efavirenz indicado como primeira linha de tratamento para gestantes ou mulheres em idade fértil. Em situações de contraindicação de uso do efavirenz para mulheres em idade fértil, o dolutegravir pode ser usado, desde que haja um método contraceptivo associado (preferencialmente métodos que não dependam da adesão, como dispositivo intrauterino – DIU – ou implantes anticoncepcionais). No caso de gravidez já confirmada, mulheres que estejam usando o dolutegravir não devem interromper o tratamento por conta própria, sendo necessário procurar um médico com urgência. Além disso, para mulheres que possuem indicação de uso da Profilaxia Pós-Exposição ao HIV (PEP), a possibilidade de gravidez deve ser investigada e o esquema alternativo contendo atazanavir/ritonavir é indicado11.

Apesar do indicativo de que o uso do dolutegravir no período da concepção tenha potencial teratogênico, é importante destacar que esses resultados são provenientes de um estudo que ainda está em andamento. O número de incidentes de malformação observados é pequeno, bem como a diferença na ocorrência desse evento entre os grupos estudados6. Outra ressalva importante é que as mães das quatro crianças afetadas não fizeram suplementação com ácido fólico durante a gestação, o que é um fator confudidor no estabelecimento da relação causal entre o uso do dolutegravir e o efeito teratogênico. Desse modo, mais dados são necessários para confirmar ou refutar essa hipótese. Ademais, não foi observada malformação embrionária em animais que receberam administração oral de dolutegravir em estudos pré-clínicos12. De qualquer forma, é fundamental que haja o acompanhamento médico e farmacêutico e o estabelecimento de medidas para evitar que novos casos aconteçam, tendo em vista a gravidade desse evento adverso. O acompanhamento também é essencial para que o tratamento antirretroviral seja bem-sucedido durante a gravidez e as chances de transmissão vertical do HIV sejam minimizadas.

 

* A autora do texto é graduanda do curso de farmácia e aluna de iniciação científica do projeto de pesquisa “Alterações metabólicas entre pessoas vivendo com o HIV em uso prolongado de antirretrovirais” apoiado pela PRPq/UFMG e FAPEMIG e financiado pelo CNPq.

Agradecemos à farmacêutica Danielly Botelho Soares pelo auxílio na elaboração deste material.

Referências Bibliográficas:

1 Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Manejo da Infecção pelo HIV em Adultos. 1ª edição. Brasília. 2018.

2 Foster C, Fidler S, Lyall E, Taylor G. Careful consideration when responding to new data: dolutegravir and pregnancy. Journal of virus eradication. 2018;4(3):208.

3 Botto LD, Moore CA, Khoury MJ, Erickson JD. Neural-tube defects. New England journal of medicine. 1999;341(20):1509-19.

4 Aguiar MJ, Campos A, Aguiar R, Lana AMA, Magalhães RL, Babeto LT. Defeitos de fechamento do tubo neural e fatores associados em recém-nascidos vivos e natimortos. J Pediatr (Rio J). 2003;79(2):129-34.

5 World Health Organization. Statement on DTG. Geneva, 18 May 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em: https://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/Statement_on_DTG_18May_2018final.pdf

6 Zash R, Makhema J, Shapiro RL. Neural-tube defects with dolutegravir treatment from the time of conception. New England Journal of Medicine. 2018;379(10):979-81.

7 ANVISA. Medicamento Dolutegravir (DTG). 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em:  https://bit.ly/2If8AHj

8 Ministério da Saúde. Nota informativa nº10/2018: Recomendações sobre uso do dolutegravir. 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em: http://www.aids.gov.br/pt-br/legislacao/nota-informativa-no-102018-diahvsvsms

9 Food and Drug Administration. FDA to evaluate potential risk of neural tube birth defects with HIV medicine dolutegravir (Juluca, Tivicay, Triumeq). 2018. Acesso em jun/2019.  Disponível em: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-evaluate-potential-risk-neural-tube-birth-defects-hiv-medicine

10 European Medicines Agency. New study suggests risk of birth defects in babies born to women on HIV medicine dolutegravir. 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/news/new-study-suggests-risk-birth-defects-babies-born-women-hiv-medicine-dolutegravir

11 Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Profilaxia Pós-exposição (PEP) de risco à infecção pelo HIV, IST e hepatites virais. 1ª edição. Brasília. 2018

12 GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Bula Tivicay. Acesso em jun/2019. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=24633662016&pIdAnexo=4000320