Medicamentos para enjoo administrados por via oral e indicações de uso na gravidez

por Aline de Cássia Magalhães

A sensação de náusea e a ação de vomitar são consideradas reflexos protetores para a eliminação de substâncias tóxicas do estômago e do intestino. Cerca de 70% a 80% das mulheres grávidas apresentam esses sintomas, sendo a causa não definida. No entanto, fatores genéticos e hormonais, estimulados pela presença da placenta, parecem estar relacionados ao quadro. Tais sintomas são mais frequentes no primeiro trimestre da gestação e podem permanecer durante todo o período gestacional para algumas mulheres1,2.

Essas manifestações reduzem a qualidade de vida das gestantes, sendo que em 10% a 35% dos casos podem resultar no aumento da sensação de depressão, com impactos negativos no emprego, afazeres cotidianos e relações familiares2. Na tentativa de reduzir esse quadro, a busca por medicamentos antieméticos (para evitar o vômito) é uma alternativa. Porém, nem todas as opções disponíveis no mercado podem ser usadas por gestantes, uma vez que pode haver risco de provocar danos ao bebê2.

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A preocupação com o uso de medicamentos na gravidez e a exigência por melhores estudos, que garantam a segurança da gestante e do bebê, ganhou destaque nas décadas de 1950 e 1960, devido ao ocorrido com a talidomida (Leia mais). Na época, milhares de crianças apresentaram malformações congênitas associadas ao uso desse medicamento como antiemético por gestantes3. O risco de ocorrência desses eventos está relacionado ao fato de que determinados medicamentos atravessam a barreira placentária, atingindo a corrente sanguínea do feto, que possui menor capacidade de metabolizar substâncias3,4. Assim, ele está mais sujeito a danos, principalmente no primeiro trimestre da gravidez, que é um período crítico em seu desenvolvimento3.

Nesse sentido, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) utiliza um sistema para classificação do risco de uso de medicamentos na gestação, que é descrito nas bulas. São cinco categorias que caracterizam os níveis de risco de acordo com a disponibilidade de estudos científicos sobre o tema e o potencial do medicamento causar dano ao feto5:

A – em estudos controlados com mulheres grávidas, o medicamento não apresentou risco fetal durante o primeiro trimestre. Não há evidências nos demais trimestres, sendo remota a possibilidade de dano fetal;

B – em estudos com animais, o medicamento não demonstrou risco fetal, porém não se tem estudos controlados em mulheres grávidas ou estudos em animais demonstraram riscos que não foram confirmados em estudos controlados em mulheres grávidas;

C – não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas ou estudos em animais revelaram risco fetal e não existem estudos em mulheres grávidas;

D – existem evidências positivas de risco fetal humano, mas possíveis benefícios para a mulher podem justificar o risco, como em doenças graves sem outros medicamentos mais seguros disponíveis para tratamento;

X – estudos em animais e mulheres grávidas demonstraram que o medicamento pode causar anomalias fetais, com clara evidência de risco fetal maior do que qualquer benefício possível.

Assim, a escolha do antiemético a ser utilizado durante a gestação deve considerar essa classificação de risco (Tabela 1) e ser realizada de maneira individualizada, conforme a avaliação clínica durante as consultas de pré-natal.

 

Tabela 1 – Antieméticos de uso oral com registro válido no Brasil e as respectivas classificações de risco na gravidez6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16.

Antieméticos

Indicações Classificação de risco na gravidez

cloridrato de piridoxina (vitamina B6)

Náuseas e vômitos no primeiro trimestre da gravidez.

Categoria A
dimenidrinato Náuseas e vômitos da gravidez, pós-operatórias, pós-tratamento radioterápico.

Categoria B

dimenidrinato + cloridrato de piridoxina

Náuseas e vômitos da gravidez, pós-operatórias, pós-tratamento radioterápico. Categoria B

dicloridrato de meclozina

Náuseas e vômitos da gravidez, pós-tratamento radioterápico.

Categoria B

cloridrato de metoclopramida Distúrbios de motilidade gastrointestinal, náuseas e vômitos por cirurgias, infecções e outros.

Categoria B

bromoprida

Refluxo gastroesofágico, distúrbios de motilidade gastrointestinal, náuseas e vômitos por cirurgias, infecções e outros. Categoria C
cloridrato de prometazina Sintomas de reações anafiláticas e alérgicas, prevenção de vômitos do pós-operatório e das náuseas de viagens.

Categoria C

domperidona

Náuseas e vômitos de origem alimentar, infecciosa, induzidos por radioterapia ou tratamento medicamentoso. Categoria C
cloridrato de palonosetrona + netupitanto Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia.

Categoria C

cloridrato de ondansetrona Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia, radioterapia e pós-operatório.

Categoria B*

*A ondansetrona atualmente pertence ao grupo B de risco na gravidez. No entanto, a Anvisa lançou um alerta sobre o risco da ocorrência de defeitos nos fechamentos orofaciais em filhos de mulheres que fizeram uso de ondansetrona no primeiro trimestre de gravidez. A alteração da classificação de risco do medicamento para a categoria D está sendo analisada17,18.

 

É possível observar na Tabela 1 uma escassez de antieméticos de uso oral que se enquadram na categoria A e que nem todos os que têm indicação de uso na gravidez pertencem a essa categoria. Uma das justificativas para isso é que os estudos controlados realizados antes da comercialização, necessários para comprovar a segurança do uso de um medicamento, não contam com a participação de gestantes, por questões éticas e legais de maior magnitude. Os estudos que geralmente fornecem dados de segurança para esse grupo, antes da comercialização, são os realizados em animais, mas a extrapolação de informação sobre benefícios e danos de um medicamento entre as espécies nem sempre é adequada. Após a comercialização, é possível executar estudos observacionais (farmacovigilância) a partir do uso de medicamentos por esse grupo e obter informações sobre segurança mais concretas19,20.

Além disso, é importante ressaltar que mesmo o medicamento que se enquadra na categoria A não deve ser usado sem acompanhamento profissional, pois ele possui outras contraindicações que podem incluir determinadas gestantes6. Com isso, a decisão pelo uso de medicamentos na gravidez é complexa e deve ser feita de modo individualizado, com base em informações e preferências de cada paciente, na avaliação dos potenciais riscos e benefícios do uso e nas informações científicas disponíveis. É imprescindível que as mulheres busquem orientação profissional antes de utilizar qualquer medicamento quando estiverem grávidas e que os profissionais de saúde estejam aptos para oferecer informação para uma tomada decisão consciente e segura3,5.

Referências

  1. Brunton LL, Chabner AB, Knollmann CB. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman. 12ª edição. Porto Alegre: AMGH; 2012. p. 1341
  2. Bustos M, Venkataramanan R, Caritis S. Nausea and vomiting pregnancy – What’s new? Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical. 2017; 202: 62-72.
  3. Carmo AT, Nitrini OOMS. Prescrições de medicamentos para gestantes: um estudo farmacoepidemiológico. Cad. Saúde Pública [Internet]. 2004; 20(4): 1004-1013.
  4. Juárez-Olguín H, Buendía-Soto E, Lares-Asseff I. Farmacología del feto y el recién nacido. Gaceta Médica de México. 2015; 151: 387-95.
  5. Ministério da Saúde – Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução – RDC nº60, de 17 de dezembro de 2010. [Internet]. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2010/res0060_17_12_2010.html
  6. GOB6® (cloridrato de piridoxina). Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351805571201064/?nomeProduto=GOB6&situacaoRegistro=V
  7. Dramin® (dimenidrato). Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/2599200446750/?nomeProduto=Dramin&situacaoRegistro=V
  8. Dramin B6® (dimenidrato e cloridrato de piridoxina). Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351013695200391/?nomeProduto=Dramin&situacaoRegistro=V
  9. Meclin® (dicloridrato de meclozina). Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351162067200258/?nomeProduto=meclin
  10. com. Meclizine – Pregnancy/Breastfeeding. Disponível em: https://www.drugs.com/pregnancy/meclizine.html
  11. Cloridrato de metoclopramida. Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351188400201051/?substancia=2897&classeTerapeutica=0104019,A04A,A04&situacaoRegistro=V
  12. Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351861534201893/?substancia=1455&situacaoRegistro=V
  13. Cloridrato de prometazina. Bula profissional [Internet]. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmResultado.asp#
  14. Dompgran® (domperidona). Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351406937201521/?nomeProduto=dompgran
  15. Akynzeo® (cloridrato de palonosetrona+netupitanto). Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351257193201695/?substancia=23049&situacaoRegistro=V
  16. Vonau Flash® (cloridrato de ondansetrona). Bula profissional [Internet]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351088885200524/?substancia=2971&situacaoRegistro=V
  17. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. A Gerência de Farmacovigilância alerta para o risco de ocorrência de malformações congênitas com o uso do medicamento ondansetrona [Internet]. Disponível em: https://bit.ly/2YsM1J7
  18. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. A Gerência de Farmacovigilância informa as medidas sanitárias determinadas para as empresas que comercializam medicamentos com o princípio ativo ondansetrona [Internet]. Disponível em: https://bit.ly/2zETnyy
  19. Osorio-de-Castro SGC, Paumgartten RJF, Silver DL. O uso de medicamentos na gravidez. Ciência e Saúde Coletiva. 2004; 9(4):987-996.
  20. ISMP Brasil. Uso seguro de medicamentos na gestação. Boletim do ISMP Brasil [Internet]. 2019; 8(10): 1-14. Disponível em: https://www.ismp-brasil.org/site/wp-content/uploads/2020/02/boletim_ismp_dezembro.pdf

Paracetamol e o risco de alterações hepáticas: uma dose a mais de informação

por Raissa CF Cândido e Daniela RG Junqueira

O paracetamol é um dos analgésicos de venda livre mais utilizados no mundo. É um medicamento efetivo, recomendado no manejo de várias condições dolorosas, e que pode ser administrado com segurança em adultos e crianças nas doses terapêuticas recomendadas. No entanto, como qualquer medicamento, pode induzir efeitos adversos de gravidades variadas, sendo eventualmente responsável por adoecimentos e mortes.

Em julho do ano passado (2012) publicamos aqui no Blog do CEMED um texto a respeito do uso do paracetamol e do risco de hepatotoxicidade relacionado à sobredoses desse medicamento (“A resistência do Paracetamol em nossas prateleiras”, por Daniella Evellyn Jardim). Na época, o texto teve grande repercussão e gerou uma discussão a respeito da segurança do paracetamol e da veracidade das informações sobre essa reação adversa relacionada ao seu uso. Recebemos inclusive, de um de nossos leitores, um documento que defende opinião diferente, em alguns pontos, da publicada pelo CEMED. Deste modo, com o objetivo de enriquecer as discussões e nos aprofundarmos no tema, analisamos o documento enviado e buscamos na literatura novas informações sobre a toxicidade hepática do paracetamol, que resultaram na produção do presente texto.

O documento enviado por nosso leitor, “Reunião com Expertos em Hepatotoxicidade da Sociedade Brasileira de Hepatologia: Analgésicos, Antitérmicos, Insumos Vegetais, Fitoterápicos, Homeopáticos e AINES”, um painel de especialistas, indica, assim como a informação divulgada pelo CEMED, a hepatotoxicidade como uma reação adversa em caso de doses supraterapêuticas de paracetamol. Contudo, para os especialistas desse painel, a ausência de relatos de toxicidade grave por paracetamol no Brasil é tida como razão para que essa reação adversa não seja considerada preocupante no país.

Primeiramente, é importante avaliarmos que casos de notificação espontânea dependem da qualidade da anamnese, da lembrança do clínico responsável em investigar a utilização de medicamentos, da lembrança do paciente e de seu conhecimento em relação aos medicamentos que utiliza ou utilizou e suas respectivas quantidades e ainda, muitas vezes, da qualidade e do detalhamento de prontuários médicos, já que o profissional que diagnostica a toxicidade ou falência hepática muitas vezes não é o profissional que recepciona o paciente na entrada do hospital. A experiência e a literatura nos diz que toda essa sequência de ações e atores é motivo de substancial viés e, portanto, a ausência de notificações de um evento não pode ser aceita como a não ocorrência do evento.  Adicionalmente, é conhecido o elevado nível de subnotificação mesmo em se tratando de reações adversas graves e de países com sistema de farmacovigilância fortalecidos¹. O Brasil, mesmo com os recentes avanços do setor, apresenta um volume de notificações de reações adversas expressivamente baixo. Considerando, por exemplo, o período entre os anos de 2008 e 2011, no Brasil foram realizadas 16.511 notificações de eventos adversos para a agência responsável (Anvisa)². Na Austrália, somente no ano de 2011, foram recebidas 14.000 notificações³, quase o equivalente a três anos de notificação no Brasil e, nos Estados Unidos o Programa de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos e Produtos Terapêuticos recebeu, somente no ano de 2010, 673.259 notificações espontâneas. Os dados comparativos nos permitem mensurar a frágil acurácia e confiabilidade do sistema de notificação espontânea de eventos adversos a medicamentos em nosso país. Consequentemente, devemos exercitar cautela ao analisar os dados disponíveis, e ausência desses. Diante desse panorama, uma análise do cenário internacional e de estudos delineados com o objetivo de se estudar especificamente a reação adversa em questão, constituem avaliações essenciais.

Devemos acrescentar ainda que a análise de um ‘Painel de Especialistas’ merece algumas considerações não somente acerca do paracetamol, mas também acerca da construção e uso do conhecimento científico em saúde. É consenso segundo o conhecimento científico atual que as decisões e as informações em saúde devem ser fundamentadas em conhecimentos baseados em pesquisas primárias e não na opinião de especialistas ou na experiência clínica exclusivamente4. Esse conhecimento é orientado segundo uma hierarquia e é de extrema importância que essa seja considerada ao tratarmos da relação de riscos e benefícios de um medicamento. Assim, o que temos é uma diretriz básica segundo o poder de diferentes produtos metodológicos em abordar com qualidade as perguntas terapêuticas de relevância. Em resumo, com maior nível de força e qualidade do conhecimento científico relacionado a intervenções terapêuticas são consideradas as revisões sistemáticas e meta-análises e em menor nível os editoriais e painéis de especialistas (Figura 1). Assim, apesar da contribuição para a discussão do tema, é indiscutível que o Painel de Especialista fundamenta-se em grande parte na experiência pessoal dos participantes na reunião e análise dos dados apresentados e produção do documento final. Desta forma, ao se basear principalmente em avaliações subjetivas, que não podem ser reproduzidas, têm-se resultados altamente suscetíveis a vieses, o que implica em uma limitação que confere ao painel uma baixa qualidade de evidência.

Figura 1

Figura 1

Em nível internacional, estudos demonstram que o paracetamol está relacionado a uma importante proporção das ocorrências de danos ao fígado, inclusive fatais, devido a exposições acidentais ou casos de auto envenenamento deliberado5. O paracetamol é também o fármaco mais frequentemente relacionado a internações hospitalares devido a sobredoses6, e o evento pode ser fatal mesmo em uma única sobredosagem7. A dose terapêutica máxima em 24 horas de paracetamol usualmente aceita como segura é de 4000mg (4g)8. Considerando-se que no Brasil são populares os comprimidos de paracetamol com 750mg, cinco comprimidos é a quantidade diária máxima segura para um indivíduo adulto.

Apesar do risco de sobredosagem poder ser considerado, numa primeira análise, relacionado somente a casos de erro ou consumo excessivo intencional, é preciso estar atento ao fato de que uma extensa variedade de medicamentos de venda livre incluem paracetamol em sua formulação e que o consumidor não é capaz de identificar adequadamente qual formulação contém o fármaco9. Ressalta-se que um grande número de medicamentos comercializados como antigripais e indicados para tosse e resfriado, como os descongestionantes, expectorantes, antitussígenos e anti-histamínicos, são disponíveis em combinações de diferentes fármacos e incluem também em sua composição um analgésico, frequentemente o paracetamol. Outros analgésicos, inclusive opióides como a codeína, também são comercializados em formulações que incluem o paracetamol. O cenário ilustra com profundidade o quanto o risco de consumo de sobredoses de paracetamol é alto no Brasil.

O Reino Unido e os Estados Unidos, países onde o paracetamol também é considerado um medicamento de venda livre assim como no Brasil, alteraram recentemente as recomendações relativas às doses seguras do medicamento. Em 2011, os Estados Unidos reduziram a dose diária máxima segura para adultos, agora considerada de 3000mg (3g). O Reino Unido iniciou alerta com relação ao risco de danos hepáticos do paracetamol em 1998, quando o governo instituiu uma legislação reduzindo a quantidade de comprimidos das cartelas do medicamento. Uma expressiva redução da ordem de 43% no número de mortes causadas por sobredosagem de paracetamol foram observadas nos 11 anos seguintes a instituição dessa legislação10. Ainda assim, uma significativa proporção de 70,7% dos casos de hepatotoxicidade registrados no país é causada pelo uso de paracetamol11. Em 2011 o Reino Unido novamente alterou as doses recomendadas do Paracetamol, dessa vez detalhando as recomendações para o uso em crianças até 12 anos12.

O consumo contínuo do paracetamol aumenta ainda mais o risco de uma reação adversa hepática já que a sobredosagem pelo consumo escalonado (sobredoses em dias consecutivos) está associada a um risco aumentado de hepatotoxicidade e a menores taxas de sobrevivência11. Entre as principais causas da sobredosagem pelo consumo escalonado está o uso do paracetamol para alívio de dor, que também é uma das principais finalidades do uso indiscriminado desse medicamento no Brasil. Mesmo em indivíduos utilizando combinações analgésicas segundo prescrição médica, demonstra-se um exacerbado risco de hepatotoxicidade relacionada ao paracetamol11. Para um indivíduo que evolui com dor crônica, o limiar de dose pode ser ainda mais facilmente ultrapassado uma ou mais vezes, dependendo da experiência dolorosa do paciente.

Ao analisarmos dados sobre os riscos do uso indiscriminado do paracetamol, bem como as características de seu consumo, e comparamos com o cenário brasileiro aonde o medicamento encontra-se facilmente disponível ao alcance do usuário nas gôndolas das farmácias e drogarias, conclui-se que a ausência de registros no país de casos de danos hepáticos relacionados ao paracetamol pode ser considerada mais como um problema que uma solução para a questão.

Assim, sobre o documento específico “Reunião com Expertos em Hepatotoxicidade da Sociedade Brasileira de Hepatologia: Analgésicos, Antitérmicos, Insumos Vegetais, Fitoterápicos, Homeopáticos e AINES”, consideramos que os especialistas, ao sobreporem sua experiência à perspectiva científica e epidemiológica do consumo desse medicamento, desconsideram a subnotificação da ocorrência de hepatotoxicidade devido ao uso de paracetamol como um dos fatores para que essa reação adversa não tenha relatos significativos nos centros de transplante brasileiros e deixam, assim, de refletir sobre o risco da utilização excessiva desse medicamento a que a população brasileira está sujeita.

Ressaltamos ainda que muitos casos graves de hepatotoxicidade relacionada ao paracetamol têm sido relatados mesmo em pacientes que não consumiram doses acima das consideradas seguras (4g)13. Fatores como desnutrição, jejum, uso abusivo de álcool e uso concomitante de medicamentos que induzem a enzima P450(CYP)2E1, são relacionados ao risco de hepatotoxicidade induzida por paracetamol mesmo no uso de doses terapêuticas5.

Conclui-se que faz-se necessária a existência de um sistema de notificação espontânea, bem como da disseminação da importância dessa prática para a obtenção de dados significativos no que se refere ao uso de medicamentos. Contudo, independente da existência ou não de notificações, é extremamente indicado que as análises acerca do uso de medicamentos (assim como de outras intervenções em saúde) se deem sempre por meio de evidências com o maior nível de conhecimento científico quando essas estiverem disponíveis. Dessa forma, são obtidos resultados menos suscetíveis a possíveis vieses, conferindo maior segurança e efetividade às decisões em saúde.

Referências:
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² Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Boletim de Farmacovigilância. Ano I nº 1 | jul / set de 2012.
 
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