Ototoxicidade: um dano que pode ser causado por aminoglicosídeos

Aline de Cássia Magalhães

Os aminoglicosídeos são uma classe de medicamentos antimicrobianos utilizados no tratamento de infecções bacterianas. Essa classe inclui antibióticos como a gentamicina, a neomicina, a tobramicina, a amicacina e a estreptomicina (utilizada no tratamento da tuberculose). Apesar de sua grande importância como bactericidas, esses medicamentos podem causar ototoxicidade, dano que acomete a audição e a função vestibular (manutenção do equilíbrio)1.

Essa toxicidade se caracteriza pela disfunção do sistema vestibular e auditivo, podendo aumentar de acordo com a dose e tempo de utilização dos aminoglicosídeos. A perda auditiva é irreversível e ocorre devido à destruição de células sensoriais que não conseguem se regenerar, levando à degeneração de neurônios do nervo associado1. Já a diminuição da função vestibular também é causada por lesões em células e suas conexões com o mesmo nervo, porém é uma redução temporária (reversível)1,2.

Examining ear with otoscope

Os primeiros sinais e sintomas da ototoxicidade geralmente estão relacionados à audição, sendo que a percepção de um zumbido alto pode ocorrer e persistir por até duas semanas, mesmo após a interrupção do uso de aminoglicosídeos. A perda auditiva ocorre de forma progressiva, iniciando com um comprometimento em faixas do som que não se relacionam com a conversação, portanto, é difícil a detecção do problema nesse momento. Com o avanço da disfunção, ocorrem danos nas faixas sonoras que influenciam a comunicação, tornando os sintomas mais perceptíveis1.

Os sintomas relacionados à função vestibular (manutenção do equilíbrio) têm início com dores de cabeça nos primeiros dias, seguidos de náuseas e dificuldade para se equilibrar durante uma a duas semanas. O nistagmo, descrito como movimento involuntário dos olhos, também pode ser percebido nessa fase, uma vez que gera dificuldades para leitura. Em manifestações mais graves, pode haver o aparecimento de labirintite crônica (caracterizada pela dificuldade para se locomover) e também de ataxia, sintoma mais perceptível, que é a perda do controle muscular durante o movimento1.

Embora haja vasta literatura sobre a ototoxicidade associada ao uso dos aminoglicosídeos, a incidência desse dano mostra-se variável dentre os estudos. Tal variação pode ser devida aos diferentes métodos de análise utilizados, assim como da dificuldade para o diagnóstico correto e em tempo adequado. Além disso, o potencial de ototoxicidade pode variar de acordo com o aminoglicosídeo utilizado e algumas pesquisas apontam que os pacientes apresentam respostas individualizadas quanto à ocorrência desse dano2.

Essas diferenças estão relacionadas à dosagem, tempo de uso, via de administração e as informações genéticas dos indivíduos, já que algumas delas são condições de risco para a perda auditiva e podem ser agravadas pelo uso dos aminoglicosídeos. O histórico familiar de problemas auditivos ou vestibulares associados ao uso de aminoglicosídeos pode indicar a presença de fatores genéticos que predispõem à ocorrência desse dano, principalmente se o parentesco for de primeiro grau2.

Outra constatação interessante é que os estudos apresentam menor frequência de ototoxicidade em crianças recém-nascidas, quando comparadas a outros grupos etários2,3. Essa observação pode ser explicada por maiores intervalos entre as doses e diferenças de absorção/excreção do aminoglicosídeo em bêbes. Além disso, os dispositivos utilizados para avaliar a perda auditiva em recém-nascidos possui  menor capacidade de detectar os estágios iniciais do problema, podendo subestimar a ocorrência do dano nesse grupo3,4.

Como não há tratamento disponível para recuperar a audição perdida, é aconselhável que, durante a terapia com essa classe de medicamentos, medidas sejam tomadas a fim de evitar ou atenuar o dano. Entre elas estão o estabelecimento de tempo limitado para o tratamento, além da escolha de antibióticos mais efetivos e menos tóxicos2,5,6. Nesse sentido, os profissionais de saúde também devem se atentar aos procedimentos exigidos na nota técnica sobre a RDC nº 20/2011 da Anvisa no momento da prescrição e dispensação dos antimicrobianos7. Além disso, é necessário monitorar pacientes em uso de aminoglicosídeos para que, caso ocorra alguma alteração auditiva ou vestibular, seja feito um diagnóstico preciso e precoce, evitando o agravamento do problema2,5,6.

 

Referências

  1. MacDougall C, Chambers FH. Aminoglicosídeos. In: Brunton LL, Chabner AB, Knollmann CB. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman. 12ª edição. Porto Alegre: AMGH; 2012. p. 1505-1514
  2. Selimoglu E. Aminoglycoside-induced ototoxicity. Current pharmaceutical design. 2007;13(1):119-26.
  3. Setiabudy R, Suwento R, Rundjan L, Yasin FH, Louisa M, Dwijayanti A, et al. Lack of a relationship between the serum concentration of aminoglycosides and ototoxicity in neonates. International journal of clinical pharmacology and therapeutics. 2013;51(5):401-6.
  4. Samiee-Zafarghandy S, van den Anker JN. Aminoglycosides and ototoxicity in neonates: is there a relation with serum concentrations? International journal of clinical pharmacology and therapeutics. 2013;51(12):993-4.
  5. Mudd AP. Ototoxicity [Internet]. 2018. [acesso em 2019 abril 20]. Disponível em: https://emedicine.medscape.com/article/857679-overview#a2
  6. Leis JA, Rutka JA, Gold WL. Aminoglycoside-induced ototoxicity. CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal de l’Association medicale canadienne. 2015;187(1):E52.
  7. Nota técnica sobre a RDC Nº 20/2011 [Internet]. Brasília; 2013. [acesso em 2019 abril 20]. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/sngpc/documentos%202013/Nota_Tecnica_RDC_n_20_2011_24_09_2013.pdf
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Canabinóides, Epilepsia e os Desafios da Ciência

Google Imagenspor Mariana Fontoura Lana Nascimento

A epilepsia é uma desordem cerebral caracterizada por persistente predisposição a crises epilépticas devido à atividade neuronal excessiva ou anormal do cérebro1. As convulsões no momento das crises são caracterizadas por contrações musculares involuntárias, podendo afetar partes do corpo ou sua totalidade. Podem ocorrer desde breves episódios de ausência* ou contrações musculares até convulsões prolongadas e mais graves. A frequência com que ocorrem pode variar de uma ao ano até várias crises em um mesmo dia3.

As complicações associadas à epilepsia são caracterizadas por alterações na cognição, transtornos psiquiátricos, lesões físicas e mortalidade devido a acidentes ocorridos nos momentos de crise. Além disto, a doença pode impor uma série de restrições ao estilo de vida do paciente, o que contribui para sua estigmatização3. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que 50 milhões de pessoas no mundo sofram de epilepsia2. Embora o prognóstico para a maioria dos pacientes seja favorável com o uso dos medicamentos anticonvulsivantes existentes no mercado (carbamazepina, valproato, lamotrigina, dentre outros), 2% a 30% dos casos não apresentam diminuição das crises mesmo utilizando-os de forma adequada. Esses pacientes são considerados refratários ou fármaco-resistentes4.

Na expectativa por um tratamento efetivo na diminuição das crises epilépticas desses pacientes, dois compostos extraídos da planta Cannabis sativa (maconha) têm despertado o interesse dos pesquisadores: o Δ9-tetrahidrocanabinol (THC), que possui propriedades psicoativas típicas da maconha, e o canabidiol (CBD). Em modelos animais, o THC apresentou propriedades anticonvulsivantes em algumas espécies, porém atuou como convulsivante em outras5. Já o CBD demonstrou persistente atividade anticonvulsivante6. Por não possuir propriedades psicoativas e diminuir os efeitos de ativação dos receptores canabinóides tipo 1 (CB1) presentes no sistema nervoso central humano, o CBD tem sido utilizado como antiepiléptico embora o mecanismo pelo qual exerça tal efeito ainda seja desconhecido4.

Revisões sistemáticas recentes sobre a eficácia do CBD para o tratamento da epilepsia7,8, apontam que o benefício na redução da frequência das crises não é significativo. Portanto, os dados atualmente disponíveis para o seu uso na epilepsia são insuficientes para estabelecer sua eficácia. É importante ressaltar que, no contexto clínico da epilepsia, nenhum estudo recente demonstrou evidências suficientes para a prescrição do CBD8. Mesmo assim, seu uso tem sido indicado para pacientes refratários, ou que apresentaram reações adversas graves (ideação suicida, insuficiência hepática, dentre outros) com os medicamentos anticonvulsivantes disponíveis no mercado9.

Relatos de pais cujos filhos obtiveram sucesso no tratamento com o CBD se propagaram por diferentes meios de comunicação, despertando interesse daqueles que convivem com a doença. Porém, tais relatos devem ser avaliados com cautela – são necessários estudos controlados e de qualidade para compreendermos melhor não apenas a eficácia do canabidiol, se real, como também seu mecanismo de ação, as reações adversas do uso em longo prazo e os potenciais danos associados, suas propriedades farmacocinéticas e interações com outros medicamentos9.

Considerando as melhores evidências científicas disponíveis atualmente, o uso em curto prazo do CBD está associado a um aumento do risco de eventos não graves (aqueles que não necessitam de atendimento médico, não geram incapacidade e não ameaçam a vida)10. Os efeitos adversos comumente relatados foram: tontura, boca seca, náusea, fadiga, sonolência, euforia, vômito, desorientação, confusão, perda de equilíbrio e alucinação11. Os estudos que evidenciam os riscos do uso em longo prazo possuem baixa qualidade, sendo necessários novos ensaios de exposição em longo prazo para melhor caracterizar o perfil de segurança do uso medicinal desse canabinóide10.

Pesquisas científicas sobre o CBD ainda enfrentam desafios ligados à restrição legal ao uso de medicamentos derivados da Cannabis. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) liberou recentemente o uso terapêutico e o CBD foi retirado da lista de substâncias proibidas e realocado para a categoria C1, de uso terapêutico permitido sujeito a controle especial. O rigor aplicado à importação de produtos a base da substância permanece e a autorização excepcional da ANVISA é exigida12.

O canabidiol poderá ser um importante aliado no tratamento das epilepsias refratárias se comprovada sua eficácia e segurança. Porém, para isso são necessários estudos bem conduzidos e que preencham os critérios científicos exigidos para o uso da substância no tratamento de doenças neurológicas. Esses caminhos científicos** podem parecer longos para os pacientes e pais ansiosos por um tratamento, mas são a única forma de evitar que uma promessa de tratamento acabe causando mais dano do que benefício aos pacientes.

*Episódios de Ausência: Início abrupto de comprometimento da consciência associado a olhar fixo e interrupção das atividades que o indivíduo estava realizando13.

**Leia mais – Como os seres humanos participam da fase clínica das pesquisas de medicamentos? Disponível em: https://cemedmg.wordpress.com/2014/02/21/como-os-seres-humanos-participam-da-fase-clinica-das-pesquisas-de-medicamentos/

Agradecimento:

Dr. Fabrício de Araújo Moreira – Professor Adjunto no Departamento de Farmacologia no Instituto de Ciências Biológicas na UFMG (ICB/UFMG).

Referências:

  1. Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, et al. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005;46:470–472.
  2. World Health Organization (WHO). Nota Descritiva, número 999. Outubro, 2012. Disponível em: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/es/
  3. Maria Roberta Cilio, Elizabeth A. Thiele, Orrin Devinsky. The case for assessing cannabidiol in epilepsy. Epilepsia. 787-790. 2014
  4. Patrick Kwan, Martin J. Brodie. Early Identification of Refractory Epilepsy. New England  Journal  314-342. 2000.
  5. Consroe P, Martin P, Elsenstein D. Anticonvulsant drug antagonism of delta9tetrahydrocannabinol-induced seizures in rabbits .Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 16–13. 1997.
  6. Hill AJ, Williams CM, Whalley BJ, et al. Phytocannabinoids as novel therapeutic agents in CNS disorders. Pharmacol Ther. 133:79– 97. 2012
  7. Gloss D, Vickrey B. Cannabinoids for epilepsy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 3. Art. No.: CD009270.
  8. Koppel BS, Brust C.MJ, Fife T, Bronstein J, Youssof S, Gronseth G, Gloss D. Systematic review: Efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders. American Academy of Neurology. N. 82. 2014
  9. Academia Brasileira de Neurologia (ABNEURO). Canabinóides e seu uso em Neurologia. 2015. Disponível em: http://www.abneuro.org.br/comunicados/detalhes/690/canabinoides-e-seu-uso-em-neurologia
  10. Tongtong Wang, Jean-Paul Collet, Stan Shapiro, Mark A. Ware. Research: Adverse effects of medical cannabinoids: a systematic review. CMAJ June 17, 2008 vol. 178 no. 13.
  11. Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, et al. Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. 2015;313(24):2456-2473.
  12. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Canabidiol é reclassificado como substância controlada. 2015. Disponível em: http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/dhCJ
  13. Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Ed. 12, p 584. 2012 .