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Explorando o potencial terapêutico do Canabidiol: evidências, regulamentação e perspectivas  

Por Júlia Estevão

A Cannabis sativa L., nome científico da planta popularmente conhecida por maconha, tem seu uso datado desde a antiguidade para produção de fibras, óleos e para fins medicinais. Até o momento, mais de 500 compostos químicos foram identificados em sua composição, sendo 100 desses classificados como canabinóides: substâncias que interagem com os receptores CB1 e CB2 do sistema endocanabinóide. Nessa classe estão inseridos os dois principais compostos com atividade farmacológica presentes na planta, o delta-9-tetrahidrocanabidiol (THC) que apresenta efeito psicotrópico, e o canabidiol (CBD), não psicotrópico1. Os mecanismos de ação pelos quais esses compostos atuam no organismo ainda não estão totalmente esclarecidos, no entanto, estudos vêm sendo realizados a fim de elucidar suas atividades terapêuticas e potenciais riscos à saúde.

Em consonância com os resultados de estudos pré-clínicos realizados em modelo animal, as evidências dos estudos clínicos em humanos apoiam o uso do CBD como ansiolítico no tratamento de transtornos incluindo estresse pós-traumático, transtorno de ansiedade generalizada, fobia social e transtorno obsessivo-compulsivo quando utilizado em doses agudas. Entretanto, são necessários mais estudos científicos que avaliem a segurança de seu uso de forma crônica6. Apesar de já existirem médicos prescritores de medicamentos contendo CBD em vários países, a utilização do composto como tratamento para outras condições clínicas como tratamento da dor, doenças autoimunes e outros distúrbios psiquiátricos necessitam de ensaios clínicos controlados e randomizados adequados (ex. tamanho amostral suficiente) para o acúmulo de evidências robustas sobre sua segurança e eficácia. A dificuldade em se realizar pesquisas científicas com produtos à base de Cannabis para fins terapêuticos ocorre devido à ausência de regulamentação rigorosa sobre a rotulagem desses produtos (principalmente óleos), pela grande variedade no teor dos compostos presentes nas plantas oriundas de diferentes locais, sob diferentes condições de cultivo e pelos estigmas sociais7.

Apesar desses impasses, o relatório publicado em 2018 pela Organização Mundial da Saúde (OMS) caracteriza o CBD como um composto com um perfil de segurança favorável e efeitos adversos limitados, além de apresentar baixo risco potencial de abuso. Embora esse composto seja bem tolerado pela maioria da população, os efeitos adversos que incluem sonolência, tontura, boca seca, baixa de pressão e alterações de humor devem ser cuidadosamente avaliados quando administrados a longo prazo principalmente em populações específicas como crianças, idosos e indivíduos susceptíveis ao desenvolvimento de quadros psicóticos. Além disso, não devem ser desconsiderados os riscos de interações medicamentosas quando administrado concomitantemente a outros medicamentos tidos como convencionais, o que pode afetar a efetividade e o perfil de toxicidade dos tratamentos8.

O CBD é o principal composto fitocanabinóide e é alvo de pesquisas para fins terapêuticos. Evidências baseadas em estudos pré-clínicos sugerem um amplo perfil farmacológico devido à suas significativas interações com receptores responsáveis pela regulação de funções fisiológicas, como controle motor, modulação da dor e sistema imunológico2. Estudos recentes sugerem que o CBD é capaz de ativar moléculas importantes na função neural (PI3K e mTOR), impedindo convulsões graves ao evitar a atividade excessiva de neurônios, além de diminuir a inflamação e lesões cerebrais decorrentes de crises convulsivas por reduzir a ativação de células (micróglias) que atuam na defesa imune do sistema nervoso central3. As atividades farmacológicas atribuídas ao CBD  conferem-lhe um grande potencial para utilização terapêutica uma vez que esse pode atuar  como um agente neuroprotetor e antiepilético. Em 2018, a agência regulatória americana Food and Drug Administration (FDA), autorizou o uso terapêutico do CBD para tratamento de convulsões associadas a formas graves de epilepsia em pacientes a partir de um ano de idade4,5. 

No Brasil, a lei 11.343 (Lei de Drogas), aprovada em 2006, prevê o plantio de Cannabis para fins medicinais e científicos. No entanto, a regulamentação do uso terapêutico teve início em 2015, quando a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) retirou o CBD da lista de medicamentos proibidos e passou a classificá-lo na lista de substâncias controladas. Por meio da RDC n°17 de 2015, a Anvisa passou a autorizar a importação de medicamentos contendo CBD para tratamento de patologias como epilepsia, síndrome de Dravet, transtorno do espectro autista e enxaqueca crônica mediante prescrição médica quando as opções terapêuticas disponíveis fossem comprovadamente insuficientes9,10. A resolução não especifica padrões de registro ou segurança para produtos importados, que só foram estabelecidos em 2019 pela RDC n° 327 que define os critérios para a concessão da autorização sanitária para fabricação, importação, prescrição e dispensação de produtos à base Cannabis para fins terapêuticos11. A partir de 2020, o processo de autorização para importação foi simplificado pela RDC n° 660, que estabeleceu critérios e procedimentos para a importação de produtos por pessoa física para tratamento de saúde mediante prescrição de profissional legalmente habilitado12. Recentemente, o governo de São Paulo sancionou o projeto de lei que implementa a dispensação de medicamentos à base de CBD no Sistema Único de Saúde na rede estadual, que serão distribuídos a pacientes que possuem prescrição médica e comprovem não ter condições financeiras de adquirir o medicamento na rede privada13.

O avanço na regulamentação do uso terapêutico da Cannabis facilita o acesso a medicamentos antes importados e de alto custo, inacessíveis para a parcela menos favorecida da população. Além disso, estabelece critérios para a oferta de produtos padronizados reproduzíveis em concentrações controladas de insumo farmacêutico ativo (IFA), que além de permitir maior segurança na prescrição, contribui para o avanço na pesquisa científica sobre o tema. Todavia, a escassez de estudos clínicos controlados e randomizados e a falta de padronização dos ensaios atuais são fatores que contribuem para a baixa qualidade das evidências. São necessários novos estudos que demonstrem os benefícios e avalie a segurança e eficácia do CBD para diferentes condições clínicas. É importante destacar ainda que, como qualquer medicamento, o CBD não está isento de efeitos adversos e interações medicamentosas, devendo ser utilizado com cautela e acompanhamento médico apropriado.

Referências:

  1. Kopustinskiene DM, Masteikova R, Lazauskas R, Bernatoniene J. Cannabis sativa L. Bioactive Compounds and Their Protective Role in Oxidative Stress and Inflammation. Antioxidants (Basel). 2022 Mar 29;11(4):660. doi: 10.3390/antiox11040660. Disponível em:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9030479/  
  2. Pedrazzi JFC, Pereira ACCI, Gomes FV, Del Bel E. Perfil antipsicótico do canabidiol. Revistas USP Medicina. 2014;47(2):112-19. Disponível em:https://www.revistas.usp.br/rmrp/article/view/84556/87304
  3. Lima IVA, Bellozi PMQ, Batista EM, et al. Cannabidiol anticonvulsant effect is mediated by the PI3Kγ pathway. Neuropharmacology. 2020 July 17; vol 176. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390820302240
  4. Del Pozo A, Haliski MB. Cannabidiol reveals a disruptive strategy for 21st century epilepsy drug discovery. Experimental Neurology. 2023 Feb; vol 360. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014488622003132?via%3Dihub
  5. Pozzi, Sandro. EUA autorizam o primeiro medicamento feito a partir da maconha. El País, Nova York, 27 de junho de 2018. Cannabis. Disponível em:https://brasil.elpais.com/brasil/2018/06/25/actualidad/1529952375_014000.html.  
  6. Blessing EM, Steenkamp MM, Manzanares J, Marmar CR. Cannabidiol as a Potential Treatment for Anxiety Disorders. Neurotherapeutics. 2015;12(4):825-836. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4604171/
  7. Christopher A, Legare WM, Raup-Konsavage KE. Therapeutic Potential of Cannabis, Cannabidiol, and Cannabinoid-Based Pharmaceuticals. Pharmacology. 2022;107:131–149. Disponível em: https://www.karger.com/Article/PDF/521683
  8. OMS – Organização Mundial da Saúde. Cannabidiol (CBD) Critical Reviwe Report. 7 Jun 2018. Disponível em: https://www.who.int/docs/default-source/controlled-substances/whocbdreportmay2018-2.pdf?sfvrsn=f78db177_2
  9. Guimarães, Maria. Medicamento que vem da Cannabis. Pesquisa FAPESP, abril de 2020. Farmacologia. Disponível em:https://revistapesquisa.fapesp.br/medicamento-que-vem-da-cannabis/
  10. Brasil, RDC n° 17 de 06 de maio de 2015. Diário oficial da República Federativa do Brasil, DF. Disponível em:https://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2015/rdc0017_06_05_2015.pdf
  11. Brasil, RDC n° 327 de 09 de dezembro de 2019. Diário oficial da República Federativa do Brasil, DF. Disponível em:https://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2019/rdc0327_09_12_2019.pdf
  12. Brasil, RDC n° 660 de 30 de março de 2022. Diário oficial da República Federativa do Brasil, DF. Disponível https://www.in.gov.br/en/web/dou/-/resolucao-rdc-n-660-de-30-de-marco-de-2022-389908959
  13. Gonçalves, Cléber. Alesp aprova e governo sanciona lei que garante medicamento à base de Cannabis no SUS de SP. Assembleia Legislativa do Estado de São Paulo, 31 de janeiro de 2023. Disponível em:https://www.al.sp.gov.br/noticia/?31/01/2023/alesp-aprova-e-governo-sanciona-lei-que-garante-medicamento-a-base-de-cannabis-no-sus-de-sp-

Canabinóides, Epilepsia e os Desafios da Ciência

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Laura Beatriz Fonseca (atualização: 21/09/2023)

Mariana Fontoura Lana Nascimento (texto original: 16/07/2015)

A epilepsia é uma desordem cerebral caracterizada por persistente predisposição a crises epilépticas devido à atividade neuronal excessiva ou anormal do cérebro1. As convulsões no momento das crises são caracterizadas por contrações musculares involuntárias, podendo afetar partes do corpo ou sua totalidade. Podem ocorrer desde breves episódios de ausência* ou contrações musculares até convulsões prolongadas e mais graves. A frequência com que ocorrem pode variar de uma ao ano até várias crises em um mesmo dia3.

As complicações associadas à epilepsia são caracterizadas por alterações na cognição, transtornos psiquiátricos, lesões físicas e mortalidade devido a acidentes ocorridos nos momentos de crise. Além disto, a doença pode impor uma série de restrições ao estilo de vida do paciente, o que contribui para sua estigmatização3. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que 50 milhões de pessoas no mundo sofram de epilepsia2. Embora o prognóstico para a maioria dos pacientes seja favorável com o uso dos medicamentos anticonvulsivantes existentes no mercado (carbamazepina, valproato, lamotrigina, dentre outros), 2% a 30% dos casos não apresentam diminuição das crises mesmo utilizando-os de forma adequada. Esses pacientes são considerados refratários ou fármaco-resistentes4.

Na expectativa por um tratamento efetivo na diminuição das crises epilépticas desses pacientes, dois compostos extraídos da planta Cannabis sativa (maconha) têm despertado o interesse dos pesquisadores: o Δ9-tetrahidrocanabinol (THC), que possui propriedades psicoativas típicas da maconha, e o canabidiol (CBD). Em modelos animais, o THC apresentou propriedades anticonvulsivantes em algumas espécies, porém atuou como convulsivante em outras5. Já o CBD demonstrou persistente atividade anticonvulsivante6. Por não possuir propriedades psicoativas e diminuir os efeitos de ativação dos receptores canabinóides tipo 1 (CB1) presentes no sistema nervoso central humano, o CBD tem sido utilizado como antiepiléptico embora o mecanismo pelo qual exerça tal efeito ainda seja desconhecido4.

Stockings et al. (2018)7, em revisão sistemática sobre a eficácia do CBD (20 mg/kg/dia) no tratamento da epilepsia  apontam que o canabidiol (CBD)  foi  eficaz em reduzir  a frequência de convulsões em, pelo menos, 50% dos pacientes. A revisão, com base em seis ensaios clínicos randomizados,  demonstrou também que o CBD se mostrou mais eficaz do que o placebo (substância ou tratamento inerte que pode produzir efeitos terapêuticos devido às expectativas do paciente, mesmo não tendo propriedades ativas, sendo usado em estudos para comparar a eficácia de tratamentos) na obtenção da interrupção total de episódios de convulsão e na melhora da qualidade de vida. Ainda, ao agrupar os resultados de 17 estudos observacionais, foi observado que 48,5% dos indivíduos apresentaram uma redução de 50% ou mais nas convulsões em relação àqueles que não fizeram o uso do CBD. Em 14 estudos observacionais, verificou-se que 8,5% dos pacientes não tiveram mais convulsões relatadas. Além disso, a melhora na qualidade de vida foi descrita em 55,8% dos pacientes envolvidos em 12 estudos observacionais. A revisão também relata que os participantes que receberam CBD apresentaram maior risco de apresentar eventos adversos que incluíam sonolência, diarreia, fadiga e alterações no apetite. Ainda, tais resultados destacaram os riscos associados ao uso de CBD, incluindo a possibilidade de eventos adversos graves. Assim, é importante considerar esses dados ao avaliar a segurança e eficácia do CBD como tratamento para epilepsia resistente a medicamentos.

Em outra revisão sistemática8, foram incluídos quatro ensaios clínicos com um total de 550 pacientes com epilepsia. Os resultados mostraram que o grupo tratado com CBD teve uma redução significativa na frequência das convulsões em comparação com o grupo placebo. Ainda, a redução da frequência das convulsões em pelo menos 50% ocorreu em uma porcentagem maior de pacientes no grupo do CBD em comparação com o grupo placebo. No entanto, a interrupção do tratamento devido a efeitos adversos foi maior no grupo do CBD, com efeitos adversos como sonolência, diminuição do apetite, diarreia e aumento das enzimas hepáticas sendo associados ao uso do CBD.

Souza et al. (2022)9 realizaram uma atualização de uma revisão sistemática publicada em 2020, com o objetivo de avaliar a segurança e eficácia do CBD em ensaios clínicos randomizados. Sendo assim, o estudo buscou analisar os efeitos adversos graves do CBD e sua possível associação com interações medicamentosas, além de atualizar os relatos dos efeitos adversos mais prevalentes. Doze estudos com um total de 745 indivíduos randomizados foram incluídos na análise. Os efeitos adversos mais comuns do CBD foram sintomas gastrointestinais, sonolência, perda de apetite e aumento das enzimas hepáticas (ALT/AST). Os efeitos adversos graves incluíram principalmente elevação das enzimas hepáticas, convulsões e erupções cutâneas. Todos os eventos adversos foram observados quando o CBD foi utilizado como terapia complementar a medicamentos anticonvulsivantes, como o clobazam e o valproato. Os resultados sugerem que o CBD tem um perfil de segurança e tolerabilidade adequado, mas pode interagir com outros medicamentos, e seu uso deve ser monitorado, especialmente no início do tratamento.

Pesquisas científicas sobre o CBD ainda enfrentam desafios ligados à restrição legal ao uso de medicamentos derivados da Cannabis. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) liberou recentemente o uso terapêutico e o CBD foi retirado da lista de substâncias proibidas e realocado para a categoria C1, de uso terapêutico permitido sujeito a controle especial. O rigor aplicado à importação de produtos a base da substância permanece e a autorização excepcional da ANVISA é exigida10.

O canabidiol pode ser um importante aliado adjuvante no tratamento das epilepsias refratárias. Entretanto, ainda são necessários mais estudos bem conduzidos, com protocolos definidos e aprovados por agências regulatórias e que preencham os critérios científicos exigidos para o uso da substância no tratamento de doenças neurológicas. Estes caminhos científicos** podem parecer longos para os pacientes e pais ansiosos por um tratamento, mas são a única forma de evitar que uma promessa de tratamento acabe causando mais dano do que benefício aos pacientes.

*Episódios de Ausência: Início abrupto de comprometimento da consciência associado a olhar fixo e interrupção das atividades que o indivíduo estava realizando11.

**Leia mais – Como os seres humanos participam da fase clínica das pesquisas de medicamentos? Disponível em: https://cemedmg.wordpress.com/2014/02/21/como-os-seres-humanos-participam-da-fase-clinica-das-pesquisas-de-medicamentos/

Agradecimento:

Dr. Fabrício de Araújo Moreira – Professor Adjunto no Departamento de Farmacologia no Instituto de Ciências Biológicas na UFMG (ICB/UFMG).

Referências:

  1. Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, et al. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005;46:470–472.
  2. World Health Organization (WHO). Nota Descritiva, número 999. Outubro, 2012. Disponível em: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/es/
  3. Maria Roberta Cilio, Elizabeth A. Thiele, Orrin Devinsky. The case for assessing cannabidiol in epilepsy. Epilepsia. 787-790. 2014
  4. Patrick Kwan, Martin J. Brodie. Early Identification of Refractory Epilepsy. New England  Journal  314-342. 2000.
  5. Consroe P, Martin P, Elsenstein D. Anticonvulsant drug antagonism of delta9tetrahydrocannabinol-induced seizures in rabbits .Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 16–13. 1997.
  6. Hill AJ, Williams CM, Whalley BJ, et al. Phytocannabinoids as novel therapeutic agents in CNS disorders. Pharmacol Ther. 133:79– 97. 2012
  7. STOCKINGS E, ZAMMIT S, FOLEY DL, et al. Evidence for cannabis and cannabinoids for epilepsy: a systematic review of controlled and observational evidence. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(7):741-753.
  8. Lattanzi S, Brigo F, Trinka E, Zaccara G, Cagnetti C, Del Giovane C, Silvestrini M. Efficacy and Safety of Cannabidiol in Epilepsy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs. 2018 Nov;78(17):1791-1804.
  9. Souza JDR, Pacheco JC, Rossi GN, de-Paulo BO, Zuardi AW, Guimarães FS, Hallak JEC, Crippa JA, Dos Santos RG. Adverse Effects of Oral Cannabidiol: An Updated Systematic Review of Randomized Controlled Trials (2020-2022). Pharmaceutics. 2022 Nov 25;14(12):2598.
  10. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Canabidiol é reclassificado como substância controlada. 2015. Disponível em: http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/dhCJ
  11. Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Ed. 12, p 584. 2012 .