Dolutegravir: analisando os riscos

por Alícia Amanda Moreira Costa*

O desenvolvimento de medicamentos antirretrovirais para tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) proporcionou um aumento da expectativa e qualidade de vida de pessoas vivendo com o HIV. Esses medicamentos não curam a infecção, mas controlam seu avanço para que o indivíduo não desenvolva a síndrome da imunodeficiência adquirida (aids). No entanto, tem se observado uma incidência maior de eventos adversos como lipodistrofia, alterações metabólicas, neurocognitivas, renais, hepáticas e osteoarticulares1 em pacientes em uso da terapia antirretroviral (TARV). Além desses, suspeita-se que o uso de dolutegravir (inibidor de integrase) possa causar efeitos teratogênicos (malformações no feto) associados à formação do tubo neural2.

O tubo neural é a estrutura embrionária que dá origem à medula espinhal e ao cérebro. O fechamento desse tubo ocorre por volta do final da quarta semana de gestação3. As principais malformações decorrentes de defeitos do tubo neural (DTN) são a anencefalia (ausência parcial ou completa do cérebro) e a espinha bífida (malformação no fechamento ósseo da coluna vertebral)3,4.

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Fonte: Google Imagens

Em maio de 2018, a Organização Mundial de Saúde divulgou uma carta5 com resultados preliminares de um estudo prospectivo realizado em Botsuana6, no qual foram relatados quatro (0,94%) casos de recém-nascidos com DTN dentre 426 mulheres que engravidaram enquanto faziam uso de dolutegravir. Em comparação, os DTN não ocorreram em nenhuma criança dentre as 2812 nascidas cujas mães iniciaram o tratamento com dolutegravir durante a gravidez, após o período da concepção. Os DTN ocorreram em 14 (0,12%) bebês dentre os 11.300 nascidos cujas mães faziam uso de outros esquemas de TARV não contendo dolutegravir. Entre mães não-infectadas, os DTN ocorreram em 61 (0,09%) bebês dentre os 66.057 nascidos. Observou-se, portanto, maior incidência de DTN em bebês cujas mães já faziam uso de dolutegravir quando engravidaram.

Após a publicação dessa carta, agências regulatórias como Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)7,8, Food and Drug Administration (FDA)9 e European Medicines Agency (EMA)10 publicaram recomendações sobre o uso do dolutegravir para profissionais de saúde e usuários do medicamento. As agências alertam sobre a importância de usar um esquema antirretroviral seguro e eficaz, sendo o efavirenz indicado como primeira linha de tratamento para gestantes ou mulheres em idade fértil. Em situações de contraindicação de uso do efavirenz para mulheres em idade fértil, o dolutegravir pode ser usado, desde que haja um método contraceptivo associado (preferencialmente métodos que não dependam da adesão, como dispositivo intrauterino – DIU – ou implantes anticoncepcionais). No caso de gravidez já confirmada, mulheres que estejam usando o dolutegravir não devem interromper o tratamento por conta própria, sendo necessário procurar um médico com urgência. Além disso, para mulheres que possuem indicação de uso da Profilaxia Pós-Exposição ao HIV (PEP), a possibilidade de gravidez deve ser investigada e o esquema alternativo contendo atazanavir/ritonavir é indicado11.

Apesar do indicativo de que o uso do dolutegravir no período da concepção tenha potencial teratogênico, é importante destacar que esses resultados são provenientes de um estudo que ainda está em andamento. O número de incidentes de malformação observados é pequeno, bem como a diferença na ocorrência desse evento entre os grupos estudados6. Outra ressalva importante é que as mães das quatro crianças afetadas não fizeram suplementação com ácido fólico durante a gestação, o que é um fator confudidor no estabelecimento da relação causal entre o uso do dolutegravir e o efeito teratogênico. Desse modo, mais dados são necessários para confirmar ou refutar essa hipótese. Ademais, não foi observada malformação embrionária em animais que receberam administração oral de dolutegravir em estudos pré-clínicos12. De qualquer forma, é fundamental que haja o acompanhamento médico e farmacêutico e o estabelecimento de medidas para evitar que novos casos aconteçam, tendo em vista a gravidade desse evento adverso. O acompanhamento também é essencial para que o tratamento antirretroviral seja bem-sucedido durante a gravidez e as chances de transmissão vertical do HIV sejam minimizadas.

 

* A autora do texto é graduanda do curso de farmácia e aluna de iniciação científica do projeto de pesquisa “Alterações metabólicas entre pessoas vivendo com o HIV em uso prolongado de antirretrovirais” apoiado pela PRPq/UFMG e FAPEMIG e financiado pelo CNPq.

Agradecemos à farmacêutica Danielly Botelho Soares pelo auxílio na elaboração deste material.

Referências Bibliográficas:

1 Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Manejo da Infecção pelo HIV em Adultos. 1ª edição. Brasília. 2018.

2 Foster C, Fidler S, Lyall E, Taylor G. Careful consideration when responding to new data: dolutegravir and pregnancy. Journal of virus eradication. 2018;4(3):208.

3 Botto LD, Moore CA, Khoury MJ, Erickson JD. Neural-tube defects. New England journal of medicine. 1999;341(20):1509-19.

4 Aguiar MJ, Campos A, Aguiar R, Lana AMA, Magalhães RL, Babeto LT. Defeitos de fechamento do tubo neural e fatores associados em recém-nascidos vivos e natimortos. J Pediatr (Rio J). 2003;79(2):129-34.

5 World Health Organization. Statement on DTG. Geneva, 18 May 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em: https://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/Statement_on_DTG_18May_2018final.pdf

6 Zash R, Makhema J, Shapiro RL. Neural-tube defects with dolutegravir treatment from the time of conception. New England Journal of Medicine. 2018;379(10):979-81.

7 ANVISA. Medicamento Dolutegravir (DTG). 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em:  https://bit.ly/2If8AHj

8 Ministério da Saúde. Nota informativa nº10/2018: Recomendações sobre uso do dolutegravir. 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em: http://www.aids.gov.br/pt-br/legislacao/nota-informativa-no-102018-diahvsvsms

9 Food and Drug Administration. FDA to evaluate potential risk of neural tube birth defects with HIV medicine dolutegravir (Juluca, Tivicay, Triumeq). 2018. Acesso em jun/2019.  Disponível em: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-evaluate-potential-risk-neural-tube-birth-defects-hiv-medicine

10 European Medicines Agency. New study suggests risk of birth defects in babies born to women on HIV medicine dolutegravir. 2018. Acesso em jun/2019. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/news/new-study-suggests-risk-birth-defects-babies-born-women-hiv-medicine-dolutegravir

11 Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Profilaxia Pós-exposição (PEP) de risco à infecção pelo HIV, IST e hepatites virais. 1ª edição. Brasília. 2018

12 GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Bula Tivicay. Acesso em jun/2019. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=24633662016&pIdAnexo=4000320

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Osteopenia e osteoporose em pessoas que vivem com HIV

por Alícia Amanda Moreira Costa*

De acordo com a Organização Mundial de Saúde, estimava-se que 36,9 milhões de pessoas viviam com HIV (vírus da imunodeficiência humana) em todo o mundo em 2017. No entanto, apenas 59% dos adultos e 52% das crianças tiveram acesso à terapia antirretroviral (TARV)1. Já no Brasil, a estimativa era que ao final de 2017 havia aproximadamente 866 mil pessoas vivendo com HIV, das quais 84% (731 mil) já haviam sido diagnosticadas. Das pessoas diagnosticadas, 75% faziam uso de TARV e 92% delas atingiram a supressão viral desejável (carga viral inferior a 1000 cópias/mL)2. Destaca-se, portanto, que no quesito supressão viral o Brasil já ultrapassou a meta estabelecida pela UNAIDS, que propõe que até 2020, 90% das pessoas conheçam seu estado sorológico, 90% das pessoas diagnosticadas façam uso de TARV e 90% das pessoas em tratamento alcancem a supressão viral3.

O Brasil tornou-se referência mundial no enfrentamento ao HIV4, pois o SUS oferece gratuitamente os medicamentos antirretrovirais de uso contínuo a toda população soropositiva, além de disponibilizar atendimento médico, testagem sorológica, preservativos e outras estratégias de prevenção como PrEP (profilaxia de pré-exposição) e PEP5(profilaxia de pós-exposição). A TARV proporciona um aumento de sobrevida e melhoria da qualidade de vida às pessoas que vivem com HIV, já que evita o enfraquecimento do sistema imunológico6. Contudo, estudos apontam que essas pessoas possuem um risco maior em desenvolver alterações do metabolismo ósseo, como osteopenia e osteoporose. A osteopenia é uma condição clínica em que ocorre diminuição da densidade mineral óssea (DMO) e, quando não tratada, pode levar ao desenvolvimento de osteoporose. A osteoporose é caracterizada pela diminuição da DMO e deterioração da microarquitetura óssea, causando deformidades7,8,9,10,11,12.

Imagem ALiciaOs mecanismos que explicam a relação da infecção pelo HIV e a fragilidade óssea ainda não são completamente elucidados8,9, mas sabe-se que a infecção pelo vírus causa efeitos diretos sobre as células osteogênicas (células que constituem o tecido ósseo e são responsáveis pela sua renovação)5,7. Sabe-se também que fatores de risco como idade avançada, sedentarismo, tabagismo, uso excessivo de álcool, baixo índice de massa corporal, outras comorbidades e uso de medicamentos inibidores da bomba de prótons, anticonvulsivantes e corticoides contribuem para diminuição da DMO e aumento da probabilidade da ocorrência de fraturas5,8 Além disso, muitos estudos associam o uso dos medicamentos antirretrovirais com uma alteração no metabolismo ósseo7,9.

Os antirretrovirais da classe dos inibidores de protease e o tenofovir (inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo) têm sido descritos como os principais responsáveis por causar diminuições na DMO5,7,9,10,11. Em muitos esquemas antirretrovirais, a DMO sofre redução de 2% a 6% durante os dois primeiros anos de tratamento, mas se estabiliza após esse período5,8. O provável mecanismo é que os antirretrovirais levem a perda de fosfato no túbulo renal proximal, causando como consequência a desmineralização óssea5.

Sendo assim, pessoas que vivem com HIV que possuem história pregressa de fraturas devido à fragilidade óssea, que usaram corticoide por mais de três meses ou com alto risco de queda devem ser monitoradas para identificação de alterações ósseas. Para isso é utilizada a ferramenta FRAX (Fracture Risk Assesment Tool), que é um algoritmo capaz de estimar o risco de fraturas em 10 anos, com base em fatores clínicos. Homens e mulheres com mais de 40 anos que vivem com HIV também devem realizá-lo a cada dois a três anos ou caso surja um novo risco clínico.

A estratégia de tratamento da perda de DMO para as pessoas que vivem com HIV é semelhante à da população em geral. Medidas não farmacológicas como cessar o tabagismo, evitar a ingestão de bebidas alcoólicas e realizar atividade física com exercícios de fortalecimento muscular são essenciais. A ingestão de cálcio e vitamina D também é recomendada. O cálcio deve ser ingerido por meio da própria dieta alimentar, mas caso a quantidade mínima diária não seja atingida (mulheres pós-menopausa: 1200 mg/dia; homens com mais de 50 anos: 1000 mg/dia; homens com mais de 70 anos: 1200 mg/dia) suplementos contendo cálcio podem ser usados. A vitamina D deve ser ingerida quando os níveis de 25 OH (25-hidróxi-colecalciferol) estiverem abaixo de 30 ng/mL5.

As medidas farmacológicas são recomendadas para pacientes com alto risco de fraturas, especialmente mulheres pós-menopausa e homens com mais de 50 anos. Os medicamentos de primeira escolha são os bifosfonados, sendo o alendronato a opção mais usada. A orientação do tratamento deve ser feita pelo médico e outros profissionais de saúde, a partir da análise individualizada do paciente5.

 

* A autora do texto é graduanda do curso de farmácia e aluna de iniciação científica do projeto de pesquisa “Alterações metabólicas entre pessoas vivendo com o HIV em uso prolongado de antirretrovirais”.

Referências:

1 Organização Mundial de Saúde. Fact sheets: HIV/AIDS. Internet. [acesso em março/2019]. Disponível em: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids

2 Ministério da Saúde. Relatório de Monitoramento Clínico do HIV. 3ª edição. Brasília.  2018

3 UNAIDS. 90-90-90: An ambitious treatment target to help end the aids epidemic. Internet [acesso em março/2019]. Disponível em: http://www.unaids.org/en/resources/909090

4 Governo do Brasil. Tratamento brasileiro contra HIV/Aids se consolida como referência mundial. Internet [acesso em março/2019]. Disponível em: http://www.brasil.gov.br/noticias/saude/2018/12/em-30-anos-tratamento-brasileiro-contra-hiv-aids-se-consolida-como-referencia-mundial

5 Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Manejo da Infecção pelo HIV em Adultos. 1ª edição. Brasília. 2018.

6 Hallal R, Ravasi G, Kuchenbecker R, Greco D, Simão M. O acesso universal ao tratamento antirretroviral no Brasil. Revista Tempus Actas em Saúde Pública. 2010;4:53-66.

7 Lima AL, de Oliveira PR, Plapler PG, Marcolino FM, de Souza Meirelles E, Sugawara A, et al. Osteopenia and osteoporosis in people living with HIV: multiprofessional approach. HIV/AIDS (Auckland, NZ). 2011;3:117-24.

8 Compston J. Osteoporosis and fracture risk associated with HIV infection and treatment. Endocrinology and Metabolism Clinics. 2014;43(3):769-80.

9 Neto LFP, Ragi-Eis S, Vieira NF, Soprani M, Neves MB, Ribeiro-Rodrigues R, et al. Low bone mass prevalence, therapy type, and clinical risk factors in an HIV-infected Brazilian population. Journal of Clinical Densitometry. 2011;14(4):434-9

10 Cervero M, Torres R, Agud JL, Alcázar V, Jusdado JJ, García-Lacalle C, et al. Prevalence of and risk factors for low bone mineral density in Spanish treated HIV-infected patients. PloS one. 2018;13(4):e0196201.

11 Stone B, Dockrell D, Bowman C, McCloskey E. HIV and bone disease. Archives of Biochemistry and Biophysics. 2010;503(1):66-77.

12 Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Volume 3. 1ª edição. Brasília.  2014. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Livros/LivroPCDT_VolumeIII.pdf